Der Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) hat zu einer Verlängerung des Überlebens der Patienten geführt [1, 2]. Heute stehen neben Sunitinib (Sutent^®) weitere TKI in der mRCC-Erstlinie zur Verfügung. Das wirft die Frage auf, mit welchem Medikament die Therapie begonnen werden sollte. Daten, die auf der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO 2012) vorgestellt wurden, liefern hierzu Hinweise. „In unserer Untersuchung korrelierte das Ansprechen auf einen TKI in der mRCC-Erstlinientherapie mit dem Gesamtüberleben“, sagte Privatdozent Dr. med. Viktor Grünwald (Hannover) auf einem Post- ASCO-Pressegespräch von Pfizer Oncology Deutschland [3]. Vor diesem Hintergrund ist das Ansprechen ein wichtiger Wirksamkeitsparameter – und damit ein relevantes Kriterium für die Therapieentscheidung. Denn letztlich, so Grünwald, gehe es in der modernen mRCC-Therapie um langfristige Wirksamkeit. Dazu sei es wichtig, die Behandlung mit einem effektiven Medikament zu beginnen und sie im Falle eines Ansprechens so lange wie möglich fortzusetzen. Dies gelte auch aus Patientensicht, betonte Berit Eberhardt von der Patientenorganisation „Das Lebenshaus e.V.“: „Die Patienten möchten leben und bei bestmöglicher Lebensqualität lange von einer Therapie profitieren.“ Mit einer hohen objektiven Ansprechrate (ORR) von 47% und einem medianen Gesamtüberleben (OS) von mehr als zwei Jahren ist Sunitinib ein Referenzstandard in der mRCC-Erstlinientherapie [4]. Diese Daten konnten im indirekten Vergleich von Phase-III-Studien der mRCC-Erstlinie bislang für kein anderes Medikament gezeigt werden [4-10].

Grundlage fur den Status von Sunitinib als mRCC-Erstlinienstandard sind die Daten der Phase-III-Zulassungsstudie, in der Sunitinib die objektive Ansprechrate (ORR) gegenuber Interferon (IFN-alpha) vervierfacht (47% vs. 12 %; p<0,001). Im Sunitinib-Arm wurde zudem das mediane progressionsfreie Uberleben (PFS) mehr als verdoppelt (11 Monate vs. 5 Monate; p<0,001) und ein medianes Gesamtuberleben von 26,4 Monaten erreicht (p=0,051) [4]. Aufgrund dieser Wirksamkeitsdaten wird Sunitinib von der interdisziplinaren Konsensuskonferenz mRCC als Erstlinientherapie der Wahl bei mRCC-Patienten mit guter und mittlerer Prognose empfohlen [11]. Bei mRCC-Hochrisikopatienten ist Temsirolimus (Torisel^®) als einzige Substanz, die bei dieser Patientengruppe einen signifikanten Uberlebensvorteil zeigen konnte, Erstlinienstandard [11, 12, 13].

Ansprechen auf TKI ist wichtiger prognostischer Parameter

Die bedeutende Rolle von TKI wie Sunitinib in der mRCC-Erstlinientherapie untermauerte PD Dr. Grünwald unter Verweis auf eine von ihm auf dem ASCO vorgestellte Korrelationsanalyse. Hierbei ergab sich eine positive Korrelation zwischen dem Ansprechen bzw. der Tumorschrumpfung und dem Gesamtüberleben [14]. „Das Ansprechen, gemessen an der Tumorschrumpfung, war in den uni- und multivarianten Analysen ein unabhängiger prognostischer Marker für das Behandlungsergebnis“, fasste Grünwald zusammen. Gestützt wird diese Einschätzung durch die Daten einer weiteren auf dem ASCO präsentierten retrospektiven Analyse, die speziell den Einfluss des Ansprechens unter Sunitinib auf die Prognose untersuchte. Molina et al. poolten hierzu die Daten von sechs Phase-II/III-Studien mit insgesamt 1.059 Patienten, von denen drei Viertel in der Erstlinie, die restlichen in der Zweitlinie behandelt worden waren. Nach den RECIST-Kriterien sprachen insgesamt 398 Patienten mit einer kompletten oder partiellen Remission auf die Sunitinib-Therapie an. Gegenüber den Non-Respondern erreichten sie ein signifikant längeres medianes OS (40,1 vs. 14,5 Monate; p<0,001) [15]. Die Analyse ergab zudem, dass die Ansprechrate unter Sunitinib mit der Therapiedauer zunimmt. So zeigte sich nach sechs Wochen bei 26% der Responder ein Ansprechen, was nach 24 Wochen bei 86% der Fall war [15]. „Diese Daten belegen, dass das Ansprechen auf Sunitinib signifikant mit dem Überleben der Patienten korreliert“, erläuterte Dr. Grünwald auf der Presseveranstaltung von Pfizer Oncology. „Gleichzeitig sind sie ein wichtiger Beleg dafür, die Sunitinib-Therapie nicht zu früh abzubrechen, da ein Ansprechen häufig auch noch später erfolgen kann.“

Adäquates Therapiemanagement unterstützt langfristige Wirksamkeit

Den hohen Stellenwert einer langfristig effektiven Therapie unterstrich Berit Eberhardt von der Patientenorganisation „Das Lebenshaus e.V.“: „Für mRCC-Patienten ist die Wirksamkeit ihrer Behandlung letztlich das entscheidende Kriterium.“ Dieses spiegelt sich auch in einer weiteren ASCO Veröffentlichung von Michael Wong wider [16]. Ein adäquates Therapiemanagement sei dabei eine wesentliche Voraussetzung, das Wirksamkeitspotenzial der zielgerichteten Therapien beim mRCC voll ausschöpfen zu können und gleichzeitig Lebensqualität und Compliance der Patienten zu erhalten. „Dies kann durch Projekte wie den „Patienten-Consensus“ unterstützt werden, den wir in Kooperation mit Pfizer Oncology und klinischen RCC-Experten wie Dr. Grünwald, entwickelt haben“, erläuterte Frau Eberhardt. In der von der ASCO als E-Publikation veröffentlichten Patientenbefragung wurden Tipps zur Behandlung und Prophylaxe von Nebenwirkungen evaluiert [17]. Laut Dr. Grünwald kann ein adäquates Therapiemanagement auch beim Erstlinienstandard Sunitinib dazu beitragen, eine maximale Wirksamkeit zu erreichen: Dazu gehörten neben dem Management von Nebenwirkungen, eine ausreichend hohe Dosierung und eine möglichst lang andauernde Therapie. „Ein Abbruch der Therapie erhöht das Sterberisiko und ist demnach keine Alternative“, fasste Dr. Grünwald zusammen.

Gemeinsam und fundiert zur Verbesserung der mRCC-Therapiesituation

„Insbesondere durch TKI wie Sunitinib hat sich die Therapiesituation beim mRCC in den letzten Jahren verbessert“, resümierte Dr. med. Daniel Kalanovic, Medizinischer Direktor von Pfizer Oncology Deutschland. Ein wichtiges Ziel des Unternehmens sei es, diesen Fortschritt weiter voranzutreiben. Daher engagiere sich Pfizer Oncology Deutschland intensiv in der Erforschung und Entwicklung von Arzneimitteln für die mRCC-Therapie. Beispielsweise liegt der EU-Kommission aktuell der Zulassungsantrag für einen neuen, hoch-selektiven TKI vor, der das Behandlungsspektrum in der mRCC-Zweitlinie erweitern könnte. Die Zulassungsentscheidung wird in diesem Jahr erwartet. Darüber hinaus arbeitet das Unternehmen eng mit mRCC-Experten aus der klinischen Praxis und mit Patientenorganisationen zusammen, um die Therapiesituation für und mit Patienten stetig weiter zu verbessern. „Deshalb liegen uns Kooperationen mit Substanz, wie zum Beispiel das Projekt „Patienten-Consensus“, sehr am Herzen. Gemeinsam und fundiert – das ist der Schlüssel für weitere Fortschritte in der onkologischen Forschung und Therapie“, so Dr. Kalanovic.

Über Sunitinib Malat (Handelsname Sutent^®)

Sunitinib (Handelsname Sutent^®) blockiert mehrere Zielmoleküle (Targets), die an Wachstum und Ausbreitung von Krebs beteiligt sind. Zwei wichtige dieser Targets – der Rezeptor für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR) und der Rezeptor für den Blutplättchen- Wachstumsfaktor (PDGFR) – werden in den Zellen vieler solider Tumortypen exprimiert. Man nimmt an, dass sie eine entscheidende Rolle in der Neoangiogenese spielen, dem Prozess der Blutgefäßneubildung zur Versorgung der Tumoren mit Sauerstoff und Nährstoffen, die für das Wachstum benötigt werden. Sunitinib hemmt darüber hinaus auch andere Targets, die für das Tumorwachstum wichtig sind, u.a. c-KIT, FLT3 und RET. Sunitinib wird bei Erwachsenen zur Behandlung fortgeschrittener/metastasierter Nierenzellkarzinome (mRCC) eingesetzt. Sunitinib wird bei Erwachsenen zur Behandlung nicht resezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) eingesetzt, wenn eine Behandlung mit Imatinibmesilat wegen Resistenz oder Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist. Sunitinib wird bei Erwachsenen zur Behandlung nicht resezierbarer oder metastasierter, gut differenzierter pankreatischer neuroendokriner Tumoren (pNET) mit Krankheitsprogression eingesetzt. Die Erfahrung mit Sunitinib als First-line-Behandlung bei pNET ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation) [18]. Insgesamt wurde Sunitinib in der klinischen Praxis und in Studienprogrammen mittlerweile bei über 150.000 Patienten weltweit eingesetzt [19].

Über Temsirolimus (Handelsname Torisel^®)

Torisel^® (Wirkstoff Temsirolimus) ist ein selektiver Inhibitor der Serin/Threonin-spezifischen Kinase „mammalian Target of Rapamycin“ (mTOR), einem in Tumorzellen überaktivierten Protein, das an der Karzinogenese beteiligte Effektormoleküle beeinflusst und dadurch Tumorproliferation, Tumorwachstum und Tumorangiogenese fördert. Torisel^® blockiert gezielt diese Tumoreigenschaften und induziert zugleich die Apoptose von Tumorzellen [12]. Temsirolimus ist zugelassen zur Erstlinien-Therapie von fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinomen (mRCC) bei Patienten, die mindestens drei von sechs prognostischen Risikofaktoren aufweisen. Außerdem ist der Wirkstoff für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem und/oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen. Post-ASCO Pressegespräch; „Was wirklich zählt: Das metastasierte Nierenzellkarzinom (mRCC) im Spiegel des ASCO 2012“, am 21.06.2012 in Berlin. Veranstalter: Pfizer Oncology.

Referenzen:
[1] Harmenberg U et al. Treatment and overall survival (OS) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): A Swedish population-based study (2000.2008). J Clin Oncol, 2012 Genitourinary Cancers Symposium, Abstract 389.
[2] Buchner A et al. Outcome assessment of patients with metastatic renal cell carcinoma under systemic therapy using artificial neural networks. Clin Genitourin Cancer 2012;10:37.42.
[3] Post-ASCO Pressegesprach von Pfizer Oncology Deutschland. .Was wirklich zahlt: Das metastasierte Nierenzellkarzinom (mRCC) im Spiegel des ASCO 2012�g, 21.06.2012, Radisson Blu Hotel, Berlin.
[4] Motzer RJ et al. Overall survival and updated results for Sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:3584-90.
[5] Motzer RJ et al. Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-ƒ¿) as first-line-treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Updated results and analysis of prognostic factors. J Clin Oncol 2007; 15:241s, Abstract 5024.
[6] Escudier B et al. Phase III Trial of Bevacizumab Plus Interferon Alfa-2a in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma (AVOREN): Final Analysis of Overall Survival. J Clin Oncol 2010;28:2144-50.
[7] Rini BI et al. Vascular Endothelial Growth Factor-targeted Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma J Clin Oncol 2010;28:2137-43.
[8] Sternberg CN et al. Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2010;28:1061-8.
[9] Sternberg CN et al. ESMO 2010 (Prasentation LBA22).
[10] GSK Addendum for NICE Opinion 2010.
[11] Miller K et al. Interdisziplinare Empfehlungen zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Aktuelle Urol. 2011;42:242-6.
[12] TORISELR Fachinformation September 2011.
[13] Hudes G et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271-81.
[14] Grunwald V et al. Early Tumor Shrinkage as a Response to VEGF Inhibitors is a Valuable Predictor of Progression Free Survival (PFS) and Overall Survival (OS) in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC), ASCO 2012 Poster, Abstract ID 4631.
[15] Molina AM et al. Sunitinib Objective Response in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Analysis of 1,059 Patients Treated on Clinical Trials. ASCO 2012 Poster, Abstract ID 4542.
[16] Wong MKK et al. Selecting renal cell carcinoma therapy: Ranking of patient perspective on toxicities. J Clin Oncol 30, 2012, ASCO 2012 Poster, Abstract ID 4608.
[17] Eberhardt-Wetherington B et al. Therapy Management Patient Consensus (TheMaPaC): A patient perspective on published therapy management recommendations for TKI-treated patients with a special focus on sunitinib. J Clin Oncol 30, 2012, Abstract e19502.
[18] SUTENT® Fachinformation März 2012.
[19] Pfizer, data on file.

Juli 2012