Wirkmechanismuswechsel auf mTOR-Inhibition überwindet Resistenzen

In der Erstlinientherapie werden in der Regel Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) eingesetzt. Die Tumoren entwickeln jedoch nach durchschnittlich 10 - 11 Monaten [4,5] Resistenzmechanismen gegenüber gegen VEGF-gerichtete Behandlungen mit der Folge eines Progresses [6]. Als Ursache für das Fortschreiten der Erkrankung gilt eine erworbene Resistenz des Tumors gegenüber dem angewandten Wirkmechanismus. Dabei handelt es sich um einen komplexen tumorbiologischen Prozess, bei dem es den Tumoren gelingt, die Hypoxie unter anti-angiogener Therapie zu umgehen [6]. Aktuell werden verschiedene Resistenzmechanismen von Tumorzellen diskutiert. Zum einen werden die im Tumor verbliebenen Blutgefäße durch Perizyten geschützt; zum anderen werden alternative, pro-angiogene Signalwege aktiviert [6]. In dieser Situation ist der Wechsel auf einen anderen Wirkmechanismus sinnvoll, wie präklinische als auch klinische Daten belegen [7,8,9].

Mit Everolimus steht ein Präparat zur Verfügung, das die Serin/Threonin-Kinase mTOR inhibiert. Diese befindet sich downstream aller Targets der TKI [10,11,12]. Zudem greift dieser mTOR-Inhibitor komplex in die Signalwege der in Resistenzmechanismen involvierten Zellen ein: Tumor- und Endothelzellen, Perizyten und Fibroblasten [10,11,12].

Die Wirksamkeit von Everolimus nach Progress unter einer gegen VEGF-gerichteten Therapie wurde in der Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studie RECORD-1 (REnal Cell cancer treatment with Oral RAD001 given Daily) gezeigt (PFS: Everolimus vs. Plazebo: 4,9 Monate vs. 1,9 Monate; p<0,001) [9]. Aktuelle Ergebnisse einer Subgruppenanalyse dieser Zulassungsstudie weisen darauf hin, dass der oral verfügbare mTOR-Inhibitor nach der Therapie mit nur einem TKI wirksamer ist als nach zwei TKI [13].

In der nicht-interventionellen Studie CHANGE (CHarakterisierung von Afinitor Nach Gezielter Ersttherapie) wurde unter Praxisbedingungen für den Einsatz von Everolimus nach dem ersten TKI eine mediane Zeit bis zum Progress von 9,7 Monaten beobachtet [14]. Somit zeigte sich im Praxisalltag nach dem ersten TKI eine nahezu doppelt so lange Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung wie in der RECORD-1-Studie (4,9 Monate; p<0,001) [9].

mTOR-Inhibition kann Resensibilisierung auf anti-angiogene Substanzen ermöglichen

Auch wenn die Behandlung mit Everolimus beim fortgeschrittenen RCC wirksam und gut verträglich ist, entwickeln die Tumoren nach einiger Zeit ebenfalls Resistenzmechanismen gegenüber der mTOR-Inhibition mit der Folge eines Tumorprogresses. In experimentellen in-vitro und in-vivo Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass die Resistenz gegenüber einer anti-angiogenen Behandlung mit der Anwendung des oral verfügbaren mTOR-Inhibitors umkehrbar ist. Resistenzmechanismen, die sich unter der TKI-Erstlinientherapie gebildet haben, können sich während der mTOR-Therapie zurückbilden, da kein Selektionsdruck in der Zweitlinientherapie die Aufrechterhaltung dieser Resistenzmechanismen bewirkt. Wird in dieser Situation erneut ein TKI gegeben, zeigt sich häufig wieder eine anti-tumorale Aktivität. Der Wechsel des Wirkmechanismus auf Everolimus scheint somit eine Resensibilisierung auf anti-angiogene Substanzen zu ermöglichen (Abb.) [15].

Diese Annahmen werden durch die Ergebnisse aktueller klinischer Studien unterstützt: In einer RECORD-1-Subgruppenanalyse konnte mit der Sequenz TKI - Everolimus - TKI insgesamt ein verlängertes Gesamtüberleben von 40,5 Monaten, gerechnet ab dem ersten TKI, erreicht werden [16]. Zudem führte in einer weiteren Untersuchung von Grünwald et al. eine erneute Behandlung mit Sunitinib nach Progress unter Everolimus zu einem PFS von 6,9 Monaten und bei 77% der Patienten zu einer Kontrolle der Erkrankung [17].

Fazit:

Everolimus hat sich auf Grund seiner nachgewiesenen Wirksamkeit und Verträglichkeit als feste Therapiegröße in der Behandlung des fortgeschrittenen RCC etabliert. Dieser oral verfügbare mTOR-Inhibitor wird in den internationalen Leitlinien mit höchstem Evidenzlevel nach TKI-Versagen empfohlen [1,2,3]. In klinischen Studien und im Praxisalltag konnte die Wirksamkeit des mTOR-Inhibitors nach dem ersten TKI nachgewiesen werden. Zudem konnte gezeigt werden, dass ein Wechsel des Wirkmechanismus auf den oral verfügbaren mTOR-Inhibitor eine Resensibilisierung auf anti-angiogene Substanzen ermöglichen kann. Mit der Sequenz TKI - Everolimus - TKI ist somit ein therapeutischer Fortschritt in Sicht, der in weiteren klinischen Studien untersucht werden muss.

Novartis Oncology

Referenzen
[1] Ljungberg et al. 2010. Eur Urol 58:398-406.
[2] De Reijke et al. 2009. EJC 45:765-773.
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Kidney Cancer: Journal of the National Comprehensive Cancer Network V.2.2010.
[4] Motzer et al. 2009. JCO 27:3584-3590.
[5] Escudier et al. 2007. Lancet 370:2103-2111.
[6] Bergers, Hanahan. 2008. Nat Rev Cancer 8:592-603.
[7] Kerbel. 2005. Cancer Cell 8:269-271.
[8] Casanovas et al. 2005. Cancer Cell 8:299-309.
[9] Motzer et al. 2010. Cancer 116:4256-4265.
[10] Rini et al. 2005. J Clin Oncol 23:1028-1043.
[11] Rini et al. 2009. J Clin. Oncol 27:3225-3234.
[12] Korc, Friesel. 2009. Curr Cancer Drug Targets 9:639-651.
[13] Calvo et al. ESMO 2010; Poster #911.
[14] Bergmann et al. 2011. Journal of Clinical Oncology 29: suppl; Abstract # 4552.
[15] Ravaud et al. 2010. Ann Oncol 21:431-432.
[16] Blesius et al. ESMO 2010; Poster #908.
[17] Grünwald et al. 2011. Onkologie 34:310-314.

August 2011