Metastasiert ein Prostatakarzinom, verliert die konventionelle antihormonelle Therapie häufig im Laufe der Zeit ihre Wirksamkeit. "Da die Tumorzellen auch in diesem - vermeintlich hormonrefaktären - Stadium hormonabhängig bleiben können, wird es heute metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC) genannt", erläuterte Prof. Dr. Jürgen Gschwend (München) auf einer Pressekonferenz im Rahmen des DKK [1]. Nach aktuellen Erkenntnissen tragen beim mCRPC mehrere Mechanismen dazu bei, dass der Androgenrezeptor trotz eines Testosteron-Serumspiegels unter der Kastrationsgrenze von 50 ng/dl aktiviert wird und der Tumor daher weiterhin Androgen-abhängig wächst [2,3]. Außerdem persistiert die Androgenproduktion unter der konventionellen antihormonellen Therapie, weil diese nur auf die Hoden wirkt, nicht jedoch auf die Nebennieren und die Tumorzellen, die ebenfalls Androgene produzieren können [4,5].

Signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens

Hier setzt Abirateronacetat an: Sein aktiver Metabolit, Abirateron, unterdrückt effektiv die Androgenproduktion in Hoden, Nebennieren und Tumorgewebe [6]. Die Zulassung des ersten steroidalen Androgen-Biosynthese-Inhibitors basiert auf der Phase-III-Studie COU-AA-301, in der 1.195 Patienten mit mCRPC nach Versagen einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie Abirateronacetat oder Placebo - jeweils in Kombination mit Prednison/Prednisolon - erhalten hatten (AAP vs. PP) [7]. AAP verlängerte gegenüber PP das Gesamtüberleben signifikant um 4,6 Monate (median 15,8 vs. 11,2 Monate, HR=0,74, p<0,0001) [8]. Darüber hinaus schnitt AAP bei allen sekundären Endpunkten signifikant besser ab als PP (radiologisch bestätigtes Progressions-freies Überleben, Zeit bis zur PSA-Progression, PSA-Ansprechen gesamt/bestätigt, je p<0,0001) [7]. In der Verumgruppe traten im Vergleich zur Kontrollgruppe häufiger Mineralkortikoid-bedingte unerwünschte Ereignisse (alle WHO-Grade) auf, etwa Flüssigkeitsretention (33% vs. 24%), Hypertonie (11% vs. 8%) und Hypokaliämie (18% vs. 9%). Die meisten anderen unerwünschten Ereignisse hatten einen WHO-Schweregrad 1 oder 2 und lagen auf dem Niveau des Kontrollarms [8].

Signifikante Effekte auf Schmerz, SRE, Fatigue und Lebensqualität

AAP konnte zudem gegenüber PP den Anteil der Patienten mit Schmerzlinderung signifikant steigern (44,4% vs. 27,0%, p=0,0002) und das Auftreten von Skelett-bezogenen Ereignissen (SRE) signifikant hinauszögern (median 301 vs. 150 Tage, p<0,0001) [9]. Der Anteil der Patienten mit einer Besserung der Fatigue-Intensität war unter AAP ebenfalls signifikant größer als unter PP (57,6% vs. 40,3%, p=0,0001) [10]. Die Kombination aus guter Wirksamkeit und Verträglichkeit steigerte zudem die Lebensqualität: So erzielten signifikant mehr Patienten eine Verbesserung im Fragebogen FACT-P (The Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) (AAP vs. PP: 48% vs. 32%, p<0,001) [11]. "Abirateron verlängerte nicht nur das Überleben signifikant, sondern erzielte auch erhebliche palliative Effekte. Zudem handelt es sich um eine orale, gut verträgliche Therapie, die sich für eine ambulante Betreuung eignet", so das Fazit von Gschwend.

CTCs - ein neuer Prognosemarker?

Eine weitere Fortentwicklung beim CRPC stellen die zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) dar. "Wir hoffen, künftig anhand der CTCs beim mCRPC das Ansprechen der Therapie besser abschätzen zu können. Denn es gibt zunehmend Hinweise, dass sich der PSA-Wert in dieser Situation nicht als Surrogatmarker eignet", erklärte PD Dr. Thomas Steuber von der Martini-Klinik am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Nach seinen Angaben ist beim mCRPC ein CTC-Wert von =5 pro 7,5 ml Blut mit einer schlechteren Prognose verbunden. So war in einer Studie das mediane Überleben bei 231 mCRPC-Patienten signifikant länger, wenn sie vor Beginn einer neuen zytotoxischen Therapie einen CTC-Wert <5 hatten (<5 vs. =5: 21,7 vs. 11,5 Monate, p<0,0001) [12]. Auch unter der Therapie gingen CTC-Werte <5 mit einem besseren Überleben einher. Die Dynamik des CTC-Verlaufs spielte ebenfalls eine Rolle für die Prognose. Dabei war der CTC-Wert unter der Therapie ein besserer Prädiktor für das Überleben als der Abfall des PSA-Werts. In einer weiteren Studie mit 100 überwiegend metastasierten CRPC-Patienten unter Standard- oder Studienmedikation zeigte sich, dass der CTC- und der LDH-Wert zu Studienbeginn unabhängige prognostische Faktoren für das Überleben waren, der PSA-Wert hingegen nicht [13].

Der signifikante prognostische Wert von CTC und LDH zu Studienbeginn bestätigte sich auch in der Zulassungsstudie von Abirateronacetat. Zudem kam es hier unter AAP in den Wochen 4, 8 und 12 signifikant häufiger als unter PP zur Konversion von hohen (=5) auf niedrige (<5) CTC-Werte (je p<0,0001) [14]. Anhand eigener Daten aus dem Härtefallprogramm der Martini-Klinik konnte Steuber zeigen, dass sowohl der CTC-Wert zu Beginn (<5 vs. =5) als auch die CTC-Konversion unter Abirateron (immer <5, von =5 nach <5, von <5 nach =5, immer =5) einen Einfluss auf das Risiko einer radiologischen Progression haben. Am besten schnitten Patienten ab mit <5 CTC zu Beginn bzw. immer <5 CTC sowie Konversion von =5 nach <5 CTC. "Die Messung der CTCs eignet sich zwar noch nicht für den Alltag, doch ein schnelleres Abschätzen des Ansprechens wird immer wichtiger, weil uns beim mCRPC zunehmend Therapieoptionen zur Verfügung stehen", hob Steuber hervor.

Quelle: Pressekonferenz "Zytiga®: Aktuelle Entwicklungen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC)" im Rahmen des Deutschen Krebskongresses, am 23.2.2012 in Berlin. Veranstalter: Janssen-Cilag.

Referenzen:
[1] Miller K. Kastrationsresistentes Prostatakarzinom 2011. Aktuel Urol 2011;42:95-102
[2] Sharifi N et al. Getting from here to there"--mechanisms and limitations to the activation of the androgen receptor in castration-resistant prostate cancer. J Investig Med 2010; 58: 938-944
[3] Dutt SS et al. Molecular mechanisms of castration-resistant prostate cancer progression. Future Oncol 2009; 5: 1403-13
[4] Attard G, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol. 2008;26:4563-71
[5] Attard G, et al. Antitumor activity with CYP17 blockade indicates that castration-resistant prostate cancer frequently remains hormon driven. Cancer Res. 2009;69:4937-40
[6] Aktuelle Fachinformation Zytiga®
[7] de Bono JS, et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005
[8] Fizazi K, et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
[9] Logothetis C, et al. Effect of abiraterone acetate (AA) on pain control and skeletal-related events (SRE) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) post docetaxel (D): Results from the COU-AA-301 phase III study. J Clin Oncol. 2011;29(suppl): Abstract 4520 (oral presentation)
[10] Sternberg CN, et al. Fatigue Improvement/Reduction With Abiraterone Acetate in Patients With Metastatic CRPC Post-Docetaxel: Results From the COU-AA-301 Phase 3 Study. ECCO 2011: Abstract 7015 (poster)
[11] Harland S, et al. Abiraterone Acetate Improves Functional Status in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Post-Docetaxel: Results From the COU-AA-301 Phase 3 Study. ECCO 2011: Abstract 7001 (oral presentation)
[12] de Bono JS, et al. Circulating tumor cells predict survival benefit from treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(19):6302-9
[13] Goodman, OB, et al. Circulating Tumor Cells in Patients with Castration-Resistant Prostate Cancer Baseline Values and Correlation with Prognostic Factors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(6):1904-13
[14] Scher HI, et al. Evaluation of Circulating Tumor Cells (CTCs) as an Efficacy Response Biomarker of Overall Survival (OS) in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC): Updated OS Analysis of COU-AA-301, a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Abiraterone Acetate (AA) Plus Low-dose Prednisone (P) Post Docetaxel. J Clin Oncol. 2011;29: Abstr. LBA4517 (oral presentation).

März 2012