Die finale Analyse der Zulassungsstudie SPARTAN zeigte erstmals eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens unter Apalutamid (Erleada®) in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) vs. Placebo/ADT in der Therapie des nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (nmCRPC, M0CRPC) mit hohem Metastasierungsrisiko (Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens = PSADT ≤10 Monate).

Die SPARTAN-Studie verglich Erleada® und ADT bei 803 Patienten gegenüber Placebo und ADT bei 398 Patienten. Die Männer waren im Mittel 74 Jahre alt. Es konnten auch Patienten mit Lymphknotenmetastasen im Becken eingeschlossen werden (Anteil 20%). Das M0CRPC macht etwa 7% aller Prostatakarzinom-Fälle in Europa aus.

Für Apalutamid und ADT wurden für das Gesamtüberleben (OS) mehr als sechs Jahre erzielt. Die Überlebensverlängerung war statistisch signifikant und machte gegenüber Placebo sogar 21,1 Monate aus (73,9 vs. 52,8 Monate; Cross-over-Auswertung). „Das sind schon sensationelle Ergebnisse! Das unterstreicht ganz klar den Trend, dass wir beim Prostatakarzinom einen Trend zur frühen und intensiven Therapie haben“, kommentierte Prof. Boris Hadaschik (Essen). Für die Zeit bis zum symptomatischen Progress bestätigte sich über ein Follow-up von 52 Monaten ein signifikanter Vorteil für die frühe Therapie mit Apalutamid mit einer 43%igen Risikoreduktion.

Hadaschik erläuterte, dass das oral verabreichte Apalutamid direkt an den Rezeptor bindet und die Wirkung von Testosteron am Androgen-Rezeptor sehr potent blockiert. „Androgen-Rezeptor-Inhibitoren der neuen Generation wie z.B. Apalutamid verhindern darüber hinaus auch die Übertragung im Zellkern des Androgen-Rezeptors und damit der Gene, die für das Überleben von Krebszellen wichtig sind“, sagte der Referent.

Die Therapie war gut verträglich; allerdings kann ein Rash (5,2% vs. 0,3%) auftreten. Die Lebensqualität wurde jedoch nicht schlechter unter Apalutamid bewertet (vergleichbar mit Placebo).

Um zu begründen, dass die frühe Therapie mit Apalutamid bei M0CRPC einen Überlebensvorteil für den Patienten bringt, wurde das PFS2 in SPARTAN eingeführt. Dabei wurde deutlich, dass der Vorsprung der frühen Gabe von Apalutamid mit plus 14 Monaten nicht mehr aufzuholen ist (Median 73,9 vs. 59,9 Monate).

Insgesamt betrachtet erinnerte Hadaschik daran, dass es bislang keine Subgruppe gab (wie z.B. diejenigen mit Lymphknotenbefall im Becken), die nicht von der oralen Gabe von Apalutamid profitiert hätte, also auch diejenigen mit einer etwas höheren Tumorlast und auch diejenigen, deren Primärtumor vorab nicht behandelt worden war.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Apalutamid hat seit Anfang 2020 eine Indikationserweiterung erhalten zur Behandlung des mHSPC in Kombination mit der ADT. Zur Zulassung führte die signifikante 33%ige Risikoreduktion der Mortalität (TITAN-Studie) gegenüber Placebo (jeweils plus ADT). Zudem resultierte für Apalutamid eine signifikante Risikoreduktion um 52% für den radiologischen Progress und Tod. „Beide primären Ko-Endpunkte wurden in der TITAN-Studie erreicht“, sagte Prof. Christian Schwentner (Stuttgart). Außerdem wurde signifikant mit einer 61%igen Risikoreduktion die Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie verzögert. Ebenso zeigte sich das PFS2 mit einer signifikanten 34%igen Risikoreduktion vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Progress oder Tod in der ersten Folgetherapie nach Apalutamid. In der TITAN-Studie waren Androgen-Rezeptor-Aberrationen um -48% signifikant seltener vs. Placebo (67%) zum Therapieende. „Die Relevanz dieser Androgen-Rezeptor-Aberrationen ist jetzt hier nicht nur akademisch, sondern die Präsenz von Androgen-Rezeptor-Aberrationen ist signifikant mit einem schlechteren PFS2 von 8,8 vs. 21,1 Monate und einem OS von nur 11,1 Monaten versus einem noch nicht erreichten verbunden“, sagte Schwentner. Die Hinzunahme der wirksamen Substanz Apalutamid führe dabei nicht zu einer Verschlechterung der Lebensqualität für die Patienten, auch nicht durch therapieassoziierte Nebenwirkungen. In dieser Patientengruppe gelte die Substanz als sehr sicher, meinte er. Denn es starben mehr Patienten infolge von Nebenwirkungen unter Placebo in TITAN.

Aktuellste Analysen aus 2020 und TITAN präsentierte Schwentner: In der einen Post-hoc-Analyse verlängerte hier Apalutamid/ADT gegenüber Placebo/ADT sowohl bei Patienten mit hohem Risiko (n=289 bzw. 286) als auch bei Patienten mit niedrigem (n=236 bzw. 241) signifikant das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS). Beim OS zeigte sich in der Hochrisiko-Gruppe ebenfalls eine signifikante Überlegenheit die Substanz.
In der zweiten Post-hoc-Analyse erzielte Apalutamid/ADT versus Placebo/ADT sowohl bei Patienten mit Progress als auch bei Patienten mit neu diagnostiziertem mHSPC eine signifikante Verlängerung des OS sowie des rPFS (p<0,001).

Außerdem erreichte Apalutamid/ADT vs. Placebo-ADT einen signifikanten PFS2-Vorteil unabhängig von der Art der Folgetherapie (antihormonelle bzw. taxanhaltige Chemotherapie). Rund ein Viertel (24,1%) der in dieser Analyse eingeschlossenen Teilnehmer im Apalutamid-Arm hatte nach Therapieumstellung Abirateron (Zytiga®) plus Prednison/Prednisolon erhalten, ca. ein Drittel (33,3%) Docetaxel.

Unter Apalutamid, so Schwentner, zeigte sich ein rasches, anhaltendes PSA-Ansprechen, das mit besserem rPFS und MFS (Metastasen-freies Überleben) korreliert war. Androgen-Rezeptor-Aberrationen waren in beiden Studien unter Apalutamid/ADT seltener als unter Placebo/ADT nachweisbar. Apalutamid erwies sich sowohl in der SPARTAN- als auch in der TITAN-Studie als gut verträgliche und wirksame Therapieoption.

Dr. med. Nana Mosler, Leipzig

Quelle: Fachpressekonferenz online – ERLEADA® „Update 2020: Aktuelle Daten zu ERLEADA® in der Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms“ am 31. Juli 2020. Veranstalter: Janssen-Cilag GmbH

18. August 2019