Das primäre Therapieziel beim nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom ist eine Verlängerung des metastasenfreien Überlebens (MFS) bei möglichst gleichzeitigem Erhalt der Lebensqualität. Mit Nubeqa® (Darolutamid) steht jetzt ein neuer nicht-steroidaler Androgen-Rezeptor-Inhibitor (ARI) zur Verfügung, der sich aufgrund seiner besonderen chemischen Struktur deutlich von bisher verfügbaren Substanzen [1] unterscheidet. Weil Darolutamid die Blut-Hirn-Schranke kaum überwindet und zusätzlich ein geringes Interaktionspotenzial hat, bietet der Wirkstoff klare Vorteile für die Patienten: Neben der guten Wirksamkeit belegen die Ergebnisse der Zulassungsstudie ARAMIS [2] eine hohe Sicherheit und gute Verträglichkeit. Das Nebenwirkungsprofil ist Placebo-ähnlich, Arzneimittelinteraktionen sind selten. Darolutamid kann beispielsweise parallel zu Antikoagulanzien, Analgetika, Antithrombotika, Herzglykosiden und vielen weiteren Substanzgruppen eingenommen werden, was für die meist komorbiden Patienten von hoher Relevanz ist. Damit deckt Darolutamid, das in Deutschland gemeinschaftlich von Bayer und Orion Pharma vertrieben wird, einen wichtigen medizinischen Bedarf in der Versorgung von Patienten im nicht-metastasierten Krankheitsstadium.

Darolutamid wird bereits in den aktuellen Prostatakarzinom-Leitlinien der European Association of Urology (EAU) zur Behandlung des nmCRPC empfohlen. Dabei wird darauf hingewiesen, dass in diesem asymptomatischen Patientenkollektiv insbesondere auf die Nebenwirkungen geachtet werden und die Patienten dahingehend aufgeklärt werden sollen [3].

Darolutamid als unübertroffene Therapieoption beim nmCRPC

Die EU-Zulassung von Nubeqa erfolgte auf Basis der randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie ARAMIS [2]. Sie belegt die Wirksamkeit und Sicherheit von Darolutamid bei Patienten mit nmCRPC, die mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) behandelt wurden und bei denen ein hohes Risiko für die Entstehung von Fernmetastasen bestand, definiert durch eine kurze PSA-Verdopplungszeit. Eingeschlossen wurden 1.509 Männer, die zusätzlich zur ADT entweder 2x täglich 600 mg Darolutamid oder Placebo erhielten und im Verhältnis 2:1 zugunsten des Verum-Arms randomisiert wurden. Eine Stratifizierung erfolgte anhand der PSA-Verdopplungszeit (≤6 vs. >6 Monate) und der Einnahme osteoprotektiver Medikation.

Im primären Wirksamkeitsendpunkt zeigte sich für Darolutamid plus ADT eine signifikante Verlängerung des metastasenfreien Überlebens (MFS) um 40,4 vs. 18,4 Monate bei alleiniger ADT (mediane Werte; p <0,001). Auch in Bezug auf die Gesamtüberlebensrate (overall survival, OS) lag zum Zeitpunkt der ersten Datenauswertung ein positiver Trend vor, der in einer weiteren, finalen Analyse mit statistischer Signifikanz bestätigt wurde. Darüber hinaus erwies sich die Therapie mit Darolutamid in allen weiteren sekundären und explorativen Endpunkten als vorteilhaft gegenüber Placebo: So war die Zeitdauer bis zur Schmerzprogression unter Darolutamid ebenso verlängert (40,3 Monate vs. 25,4 Monate) wie das progressionsfreie Überleben (36,8 Monate vs. 14,8 Monate) und die Zeitdauer bis zur PSA-Progression (33,2 Monate vs. 7,3 Monate). Zudem war Darolutamid mit einem größeren Nutzen gegenüber Placebo verbunden, was die Zeitdauer bis zur Einleitung der ersten zytotoxischen Chemotherapie sowie die Zeit bis zu den ersten symptomatischen Skelettereignissen betraf.

Auch die gute Verträglichkeit und Sicherheit von Darolutamid konnte in der ARAMIS-Studie belegt werden. Arzneimittelreaktionen traten selten auf. Die in beiden Gruppen am häufigsten beobachtete Nebenwirkung war Fatigue alleine (12,1% im Darolutamid- und 8,7% im Placebo-Arm). Das Risiko von Stürzen und Frakturen war mit jeweils 4,2% gering und ähnlich zum Placebo-Arm (4,7% Stürze und 3,6% Frakturen). Im Vergleich zu anderen AR-Inhibitoren traten unter Darolutamid weniger Arzneimittelinteraktionen auf. „Mit Darolutamid steht uns eine neue Therapie zur Verfügung, die das Auftreten von Metastasen signifikant verzögert und gleichzeitig weniger Nebenwirkungen und Interaktionen zeigt als andere Androgen-Rezeptor-Inhibitoren. Darolutamid kann z.B. ohne Bedenken in Kombination mit häufig angewandten antikoagulatorisch wirkenden Medikamenten gegeben werden, was angesichts der Polypharmazie beim typischerweise komorbiden nmCRPC-Patienten ein großer Pluspunkt ist“, sagt Prof. Dr. med. Tilman Todenhöfer, Nürtingen.

Neuartige Molekülstruktur kann sich vorteilhaft auf Arzneimittelinteraktionen und den Erhalt kognitiver Funktionen auswirken

Diese positiven Ergebnisse können mit der neuartigen, polaren Molekularstruktur von Darolutamid assoziiert werden, die sich stark von der anderer AR-Inhibitoren unterscheidet [1]. Sie ermöglicht eine Bindung mit höherer Affinität an den Androgen-Rezeptor und zeigt eine vergleichsweise stärkere antagonistische Wirkung [1]. Da Darolutamid hauptsächlich durch CYP3A4 – einem Isoenzym des Cytochrom P450 – in der Leber metabolisiert wird, bleibt die Wirkung von parallel eingenommen Analgetika, Antithrombotika, Herzglykosiden und vielen weiteren Substanzgruppen unbeeinflusst.

Ein weiterer entscheidender Vorteil dieser chemischen Struktur ist ihre geringe Gehirngängigkeit. Grundlagen hierfür liefern präklinische Studien, die zeigen, dass Darolutamid die Blut-Hirn-Schranke nur in geringem Maße überwindet und daher das zentrale Nervensystem (ZNS) weitestgehend geschützt bleibt [4]. In vergleichenden Untersuchungen schnitt Darolutamid deutlich besser ab als bisherige AR-Inhibitoren: Aufgrund der geringen ZNS-Gängigkeit war die Wirkstoffkonzentration von Darolutamid im Gehirn um rund das 26- bzw. 46-fache niedriger als jene von Apalutamid bzw. Enzalutamid [4].

An gesunden Probanden konnte inzwischen in einer Phase-I-Studie bei einer Einmalgabe gezeigt werden, dass Darolutamid auch im Menschen die Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig penetriert und zu keiner Reduzierung des zerebralen Blutflusses in der grauen Gehirnsubstanz führt [5]. „Kognitive Fähigkeiten der Patienten bleiben deshalb unter der Therapie mit Darolutamid unbeeinflusst und das zentrale Nervensystem betreffende Nebenwirkungen können vermieden werden“, erklärt Dr. med. Jörg Klier, Köln. „Für ältere Patienten, die kognitiv bereits eingeschränkt sind, aber auch besonders für solche, die noch im Berufsleben stehen, ist geistige Fitness ein wichtiger Aspekt der Lebensqualität. Ihnen bietet Darolutamid wichtige Vorteile.“

nmCRPC-Therapie: Hohe Relevanz für Prognose und Lebensqualität der Patienten

Etwa 2 bis 8% aller Prostatakarzinome entfallen auf das nmCRPC-Stadium. In dieser Phase der Erkrankung schreitet der Krebs – trotz Absenkung der Testosteronmenge im Körper auf Kastrationsniveau – weiter fort, ohne dass Fernmetastasen durch konventionelle Bildgebung nachweisbar sind. Ein Drittel der Patienten mit nmCRPC trägt ein hohes Risiko, innerhalb der nächsten zwei Jahre Metastasen zu entwickeln [6]. Auch die vom klinischen Stadium abhängige, jährliche Gesamtmortalitätsrate steigt von 16% beim nmCRPC auf 56% bei vorliegender Metastasierung an [7].

Ein aussagekräftiger Parameter für die Krankheitsprogression und die Identifizierung dieser Hochrisikopatienten ist die Verdopplungszeit des PSA-Wertes (PSADT). Bei 90% der Patienten entwickeln sich Knochenmetastasen [8]. Diese schwerwiegende und oft schmerzhafte Komplikation steht klinisch im Fokus, da sie die Lebensqualität stark reduziert, zu Komorbiditäten (u.a. Frakturen, Rückenmarkskompression) führen und belastende Interventionen (z.B. Chemotherapie und Operationen) nach sich ziehen kann. „Im Stadium des nmCRPC werden wichtige Weichen für die weitere Prognose und Lebensqualität der Patienten gestellt“, sagt Prof. Dr. med. Andres Schrader, Münster. „Darolutamid deckt einen relevanten medizinischen Bedarf, weil es das Auftreten von Metastasen verzögert, das Mortalitätsrisiko verringert und gleichzeitig die Lebensqualität der meist asymptomatischen Patienten erhält.“

„wertvollER“-Kampagne: Information, Austausch und Perspektive für Patienten mit Prostatakarzinom und Angehörige

Besonders bei einer schwerwiegenden Erkrankung wie Krebs ist die Aufklärung von Patienten und Angehörigen ein wichtiges Thema. Die neue Informationskampagne „wertvollER“ von Bayer stellt den Bedarf einer kontinuierlichen medizinischen Behandlung auch in symptomfreien Stadien und die Bedeutung der Lebensqualität für eine aktive Teilhabe der Patienten in den Mittelpunkt. Auf der Website www.wertvoll-er.de finden Patienten und Angehörige in Kürze wissenswerte Informationen rund um das Prostatakarzinom und Therapieoptionen in den unterschiedlichen Stadien der Erkrankung. Patienten erhalten alltagsnahe Tipps für ein gutes Leben trotz fortschreitendem Prostatakrebs, finden informatives Material zum Download sowie hilfreiche Tools wie z.B. den Symptom-Fragebogen, einen Leitfaden für das Arztgespräch oder einen Selbsttest zum nmCPRC.

Auf Facebook ( www.facebook.com/wertvollER.community/) können sich Patienten und Angehörige zudem mit anderen Betroffenen austauschen und wertvolle Erfahrungen im täglichen Umgang mit der Erkrankung teilen. Dabei stehen die emotionalen Bedürfnisse, allem voran der Wunsch nach qualitativ wertvoller Lebenszeit, im Themenfokus. „Eine gute Aufklärung der Patienten über die Möglichkeiten und Grenzen der Behandlung von Prostatakrebs ist essentiell“, sagt Klier. „Dabei sollten auch Familienangehörige angesprochen werden. Sie sind wichtige Ratgeber bei der Therapieentscheidung und müssen in die Kommunikation mit dem Patienten integriert sein“.

Bayer: Nachhaltiges Engagement in der Prostatakrebstherapie

Bayer engagiert sich seit Jahren in der Therapie von Patienten mit fortschreitendem Prostatakarzinom. Bereits seit 2013 ist mit Xofigo® (Radium-223-dichlorid) [a] eine ebenfalls lebensverlängernde Therapie beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) in der EU zugelassen. Mit der Einführung von Darolutamid unterstreicht Bayer seinen Anspruch, neue Behandlungsoptionen für Männer in unterschiedlichen Stadien der Erkrankung zu entwickeln und bereitzustellen. Parallel forscht das Unternehmen u.a. an der Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC).

Literatur:
[1] Moilanen AM, et al. Sci Rep 2015; 5: 12007
[2] Fizazi K, et al. N Engl J Med 2019; 380:1235-1246
[3] https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/#6. (Zugriff: 26.03.2020)
[4] Zurth C, et al. J Clin Oncol 2018; 36:Suppl 6S: 345
[5] Williams S, et al. J Clin Oncol 2020; 38(suppl_6): 326
[6] Smith MR, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3800–3806
[7] Scher HI, et al. PLoS ONE 2015;10:e0139440
[8] Frieling SJ, et al. (2015) Cancer Control, 22(1): 109-120

[a] Xofigo wird als Monotherapie oder in Kombination mit einem LHRH-Analogon (LHRH: Luteinisierendes-Hormon-freisetzendes Hormon) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen angewendet, bei denen die Erkrankung nach Erhalt von mindestens zwei vorausgehenden systemischen Therapielinien zur Behandlung des mCRPC (außer LHRH-Analoga) fortschreitet, oder für die keine andere verfügbare systemische mCRPC-Therapie geeignet ist.

Quelle: Bayer AG

2. April 2020