Aktuelle Daten aus Interimsanalysen der nicht-interventionellen Studien PARABO [1] und REASSURE [2,3] geben Hinweise, dass Patienten von einem frühzeitigen Therapiebeginn mit Radium-223 (Xofigo®) im Krankheitsverlauf des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) profitieren können. Radium-223-dichlorid wurde 2013 in Europa zur Behandlung von Erwachsenen mit CRPC und symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte Viszeralmetastasen [4] zugelassen und ist derzeit einziger zugelassener Vertreter der zielgerichteten Alpha-Therapie [5,6]. In der Zulassungsstudie ALSYMPCA wurde eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens durch die Radium-223-Therapie gegenüber Placebo plus bestmöglichem Therapiestandard erzielt [7].

Diese und weitere zentrale Studienergebnisse zu Radium-223 beleuchteten Experten auf einer Pressekonferenz*. Zudem berichteten sie über ihre Erfahrungen aus dem Behandlungsalltag. Ein wichtiger Aspekt der innovativen Therapie mit Radium-223 ist zum Beispiel die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Urologen und Nuklearmedizinern, um den Therapieablauf für Patienten optimal zu gestalten.

Zielgerichtete Alphatherapie verlängert Leben bei Erhalt der Lebensqualität

Laut Professor Dr. Thomas Steuber, Hamburg, zeigen Daten der Zulassungsstudie ALSYMPCA, dass Radium-223 im Vergleich zu Placebo (jeweils plus bestmöglichem Therapiestandard) das mediane Gesamtüberleben um 3,6 Monate verlängerte (primärer Studienendpunkt) und das Auftreten von symptomatischen skelettalen Ereignissen, die sich negativ auf die Lebensqualität auswirken können, im Median um 5,8 Monate verzögerte [7,8].

Steuber erläuterte anhand von aktuellen Daten der beiden nicht-interventionellen Studien PARABO und REASSURE, dass Patienten von einem frühen Behandlungsbeginn mit Radium-223 profitieren könnten. In der ersten Interimsanalyse der nicht-interventionellen Studie PARABO erhielt die Mehrheit der Patienten (66,5%) 5 oder 6 Radium-223-Injektionen [1]. „Patienten, die nur 1 bis 4 Radium-223-Injektionen (33,5%) erhalten konnten, hatten eine tendenziell weiter fortgeschrittene Erkrankung zu Studienbeginn und schienen mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zu entwickeln“, sagte Steuber [1]. Eine Anzahl von sechs Injektionen in 4-wöchigen Abständen entspricht dabei dem vollständigen Therapieschema von Radium-223 [4].

Auch die Daten der nicht-interventionellen Studie REASSURE weisen darauf hin, dass ein frühzeitiger Einsatz von Radium-223 vorteilhaft sein kann. Die erste Interimsanalyse zeigte, dass Patienten bei einer Radium-223-Therapie in der Erst- (70%) oder Zweitlinie (64%) im Median 6 Injektionen verabreicht wurden [2]. Eine weitere Subgruppenanalyse gibt Hinweise, dass Patienten, die vor einer Chemotherapie mit Radium-223 behandelt wurden, ebenfalls eine größere Chance hatten, alle 6 Injektionen zu erhalten [3].

Geeignetes Zeitfenster für den Beginn der Radium-223-Therapie

„Die meisten Patienten erhalten im Stadium des mCRPC als Erstlinientherapie eine neuartige Antihormontherapie. Wird der Patient nun progredient“, so Steuber, „wäre dies ein geeigneter Zeitpunkt, die Antihormontherapie zu beenden und danach mit Radium-223 zu beginnen" [9]. Als wesentlich erachtet der Urologe, dass das geeignete Zeitfenster für den Beginn einer Therapie mit Radium-223 nicht verpasst werde, da im weiteren Verlauf des mCRPC das Risiko für die Inzidenz viszeraler Metastasen steige und die Radium-223-Therapie dann nicht mehr indiziert sei [10]. Das Ziel sei es, dem Patienten alle lebensverlängernden Optionen zukommen zu lassen. Im Anschluss an die Radium-223-Therapie sind alle weiteren Behandlungsoptionen, wie eine Chemotherapie weiterhin möglich [11].

Innovativer Wirkmechanismus der „zielgerichteten Alphatherapie“

Radium-223-dichlorid wurde im November 2013 in Europa zugelassen und ist derzeit der einzige zugelassene Vertreter der Substanzklasse der zielgerichteten Alphatherapie [5,6]. Derzeit wird Radium-223 auch in weiteren Studien bei Prostatakrebspatienten untersucht sowie in Phase-II-Studien bei Brustkrebspatientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom.

Aufgrund seiner chemischen Ähnlichkeit mit Calcium wird Radium-223 in Areale mit hohem Knochenumsatz eingebaut, wie in und um Knochenmetastasen [12]. Der hohe lineare Energietransfer von Alphapartikeln führt in den angrenzenden Tumorzellen und Tumor-fördernden Knochenzellen vornehmlich zu Doppelstrangbrüchen der DNA, wodurch eine starke zytotoxische Wirkung erzielt wird [13]. Alpha-Partikel haben eine sehr kurze Reichweite von weniger als 10 Zelldurchmessern (<100 Mikrometer), weshalb die Schädigung des umliegenden Gewebes minimiert wird [4,7].

Da Radium-223 in natürlicher Form nur selten vorkommt, wird es in den Laboren des IFE (Institute for Energy Technology) in Norwegen hergestellt [14]. „Radium-223 wird von einem Actinium-227-Generator erzeugt und ist selbst das Zerfallsprodukt von Thorium-227. Beide Radionuklide können dann anhand eines speziellen Trennungsverfahrens (Ionenaustauschchromatographie) in hoher Reinheit isoliert werden“, erklärte Dr. Arne Scholz, Berlin, den Herstellungsprozess [15].

Die Halbwertszeit von Radium-223 beträgt lediglich 11,4 Tage. Gerade weil der radioaktive Wirkstoff so rasch zerfällt, ist ein äußerst schneller Transport vom Herstellort zum jeweiligen Anwenderzentrum notwendig [14]. So wurde laut Scholz mit der Zulassung von Radium-223 die erste kommerzielle Herstellungs- und Lieferkette für ein Alphastrahlen-emittierendes Radiopharmakon entwickelt. Da die Versandvorschriften für radioaktive Stoffe keine Ausnahme zulassen, unterliegen auch Alphastrahler mit vergleichsweise kurzer Reichweite den besonders strengen Vorschriften. Aus diesem Grund werden die Radium-223-Fläschchen zur Abschirmung der radioaktiven Strahlung in Einzeldosen in speziellen Bleibehältern meist via Luftfracht zu Anwenderzentren in aller Welt transportiert [14].

Nicht nur Radium-223, sondern auch das Mutternuklid Thorium-227 verfügt über herausragende Eigenschaften und kann, anders als Radium-223, an Antikörper gekoppelt werden. Bayer-Wissenschaftler arbeiten aktuell daran, eine neuartige zielgerichtete Alphatherapie mit Thorium-227 gegen therapieresistente Tumoren zu entwickeln.

Urologe und Nuklearmediziner bilden das Therapieteam

„Als Team für den Patienten arbeiten der Nuklearmediziner und der Urologe eng zusammen“, beschreibt Caroline Mommsen (Berlin) die Interaktion der Fachrichtungen. „Nachdem der Urologe den Patienten überwiesen hat, prüft und bestätigt der Nuklearmediziner die Indikation, klärt die Patienten über die Radionuklidtherapie auf und führt dann die Therapie in der Regel ambulant in den Praxisräumen des Nuklearmediziners beziehungsweise im nuklearmedizinischen Zentrum durch“, führt die Nuklearmedizinerin weiter aus. „Die anschließenden Kontrolluntersuchungen nach der Radium-223-Injektion übernimmt in der Regel wieder der behandelnde Urologe/Onkologe. Er kontrolliert biochemische und hämatologische Parameter und die allgemeine Verträglichkeit.“

tALP kann ein geeigneter Indikator für Therapieansprechen sein

Unter einer laufenden Radium-223-Behandlung lässt weder der Anstieg noch der Abfall des Prostata-spezi?schen Antigen (PSA)-Wertes einen sicheren Rückschluss auf die Effektivität der Behandlung zu [16]. „Ein geeigneter Indikator für das Ansprechen der Radium-223-Therapie kann hingegen die Gesamt-alkalische Phosphatase (t-ALP) sein“, erläuterte PD Dr. Manfred Johannsen. So hatten in der ALSYMPCA-Studie 87% der mit Radium-223 behandelten Patienten zu Woche 12 einen Abfall der tALP. „Die klinische Relevanz zeigt sich dadurch, dass Patienten mit nachgewiesenem Abfall der tALP in Woche 12 ein im Median 7,4 Monate signifikant längeres Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten ohne Abfall der tALP hatten“ [16].

* Pressekonferenz „5 Jahre Xofigo®: Erfahrungen aus Klinik und Praxis mit der einzigen zugelassenen zielgerichteten Alpha-Therapie beim metastasierten CRPC“, am 14. Juni 2018 in Berlin.

Quellen:
[1] Palmedo H et al. EAU 2018, Abstract PT091.
[2] Higano CS et al. J Clin Oncol 2017; 35: Abstract 5042.
[3] Dizdarevic S et al. Abstract OP-237, Posterpräsentation EANM 2017.
[4] Xofigo® 1100 kBq/ml Injektionslösung, Fachinformation, Stand März 2018.
[5] Baidoo KE et al. Clin Cancer Res 2013; 19:530–537.
[6] ESMO Pocket Guidelines Urogenital Cancer 2017.
[7] Parker C et al. N Engl J Med 2013; 369:213-223.
[8] McKay R. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2017; 20(3):276-282.
[9] Mohler JL et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Prostate Cancer. Version 2. 2018. National Comprehensive Cancer Network.
[10] Pezaro CJ et al. Eur Urol 2014; 65(2):270-273.
[11] Sartor O et al. Prostate 2016; 76(10):905-916.
[12] Bruland OS, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(20):6250–6257.
[13] Suominen MI et al. Clinical Cancer Research 2017; 23(15):4335-4346.
[14] Logistik-Broschüre zu Radium-223, Bayer.
[15] Ramdahl T et al. Bioorg. Med. Chem., 2016 26 (17):4318.
[16] Sartor O et al. Ann Oncol 2017. 28(5):1090–1097.

Quelle: Bayer Vital

18. Juni 2018