Merck und Pfizer haben bekannt gegeben, dass die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) den Status des Therapiedurchbruchs („Breakthrough Therapy“) für Avelumab* in Kombination mit INLYTA® (Axitinib) bei nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) erteilt hat. Mit der Vergabe des „Breakthrough Therapy“-Status soll die Entwicklung und Prüfung von potenziellen Arzneimitteln für die Behandlung schwerwiegender Erkrankungen beschleunigt werden, bei denen vorläufige klinische Nachweise darauf hindeuten, dass das Arzneimittel eine erhebliche Verbesserung gegenüber vorhandenen Therapien bei einem oder mehreren klinisch signifikanten Endpunkt(en) darstellen könnte. Dies ist der zweite „Breakthrough Therapy“-Status für Avelumab.

„Der Kombinationsansatz mit einer Immuntherapie, die zugelassene Wirkstoffe wie INLYTA ergänzen könnte, hat das Potenzial, die Therapieergebnisse für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs zu verbessern. Bei dieser Erkrankung sind die 5-Jahres-Überlebensraten immer noch niedrig“, sagte Dr. Chris Boshoff, Senior Vice President und Leiter Immuno-Oncology, Early Development and Translational Oncology in der globalen Produktentwicklung von Pfizer. „Die Expertise von Pfizer in der Entwicklung von neuen Behandlungen für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom ist ein entscheidender Vorteil im Kampf gegen diese Tumorart. Wir erwarten mit Spannung den Abschluss unserer Phase-III-Studie für Avelumab in Kombination mit INLYTA, mit dem wir Ende nächsten Jahres rechnen.”

„Diese Mitteilung verdeutlicht den dringenden Bedarf an innovativen Erstlinienbehandlungen für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom und untermauert unser Ziel, die Gesundheitsversorgung dieser Patienten zu verbessern“, sagte Dr. Luciano Rossetti, globaler Leiter der Forschung & Entwicklung im Biopharma-Geschäft von Merck. „Der zweite „Breakthrough Therapy“-Status der FDA für eine weitere schwer therapierbare Krebsart unterstreicht unsere Fokussierung auf herausfordernde Tumortypen.”

Das Nierenzellkarzinom ist die häufigste Art von Nierenkrebs mit schätzungsweise 57.500 Neuerkrankungen in den USA im Jahr 2017 [1-3]. Die Erkrankung ist schwerwiegend und lebensbedrohlich und bei circa 20–30 % der Patienten liegt zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ein fortgeschrittenes oder metastasiertes Stadium vor [4].

Der Status als bahnbrechende Therapie („Breakthrough Therapy“) beruht auf der vorläufigen Auswertung der klinischen Daten von JAVELIN Renal 100, einer globalen Phase-Ib-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Avelumab in Kombination mit INLYTA für die Behandlung von nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC. Aktualisierte Ergebnisse dieser Phase-Ib-Studie wurden auf der Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt. Die FDA hatte zuvor für Avelumab bereits den Status als „Breakthrough Therapy“ für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom erteilt, deren Erkrankung nach mindestens einem vorausgegangenen Chemotherapieschema fortgeschritten war.

Das klinische Entwicklungsprogramm JAVELIN zu Avelumab umfasst mindestens 30 klinische Studien mit mehr als 7.000 Patienten, die in über 15 verschiedenen Tumorindikationen untersucht werden. Hierzu gehört auch JAVELIN Renal 101, eine randomisierte, offene multizentrische Phase-III-Studie, die Avelumab in Kombination mit INLYTA im Vergleich zu Sunitinib als Erstlinien-Therapieoption bei fortgeschrittenem RCC untersucht. Für diese Studie wurde die Rekrutierung kürzlich abgeschlossen. Neben dem Nierenzellkarzinom untersuchen die Studien des JAVELIN-Programms noch weitere Tumorarten wie nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Brustkrebs, Kopf-Hals-Tumoren, Hodgkin-Lymphom, Melanome, Tumoren des Mesothels, Merkelzellkarzinom (MCC), Ovarialkarzinom, Karzinome des Magens/gastroösophagealen Übergangs und Urothelkarzinom (UC).

*Avelumab befindet sich für die Behandlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom in der klinischen Prüfung. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avelumab sind in dieser Indikation noch nicht belegt. Es gibt keine Garantie, dass Avelumab für die Behandlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom bei einer der weltweiten Gesundheitsbehörden zugelassen wird.

Mit dem Status „Breakthrough Therapy“ soll die Entwicklung und Prüfung eines Arzneimittels beschleunigt werden, das zur Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung eingesetzt werden soll und bei dem vorläufige klinische Nachweise darauf hindeuten, dass das Arzneimittel eine erhebliche Verbesserung gegenüber vorhandenen Therapien bei einem oder mehreren klinisch signifikanten Endpunkt(en) darstellen könnte. Die Anerkennung als „Breakthrough Therapy“ für die Indikation metastasiertes RCC durch die FDA ändert nichts an der behördlichen Grundanforderung des Nachweises der Sicherheit und Wirksamkeit eines Arzneimittels durch adäquate und gut kontrollierte Studien, um eine Zulassung zu unterstützen.

Das Nierenzellkarzinom ist die häufigste Form von Nierenkrebs mit einem Anteil von rund 2–3 % aller Krebserkrankungen bei Erwachsenen [1,5]. Die häufigste Art des RCC ist das Klarzellkarzinom mit einem Anteil von ungefähr 70 % [3]. 2012 lag die Zahl der diagnostizierten Neuerkrankungen an RCC bei circa 304.000 weltweit. 2017 entfielen allein auf die USA 57.500 Fälle [3,4,6]. Die Inzidenz zeigt weltweit erhebliche Unterschiede. In Ostasien, Nordamerika und Mittel-/Osteuropa liegen die Erkrankungsraten allgemein höher [7]. Die 5-JahresGesamtüberlebensrate von Patienten mit RCC mit Fernmetastasen beträgt etwa 12 Prozent [2].

JAVELIN Renal 100 ist eine offene, multizentrische Phase-1b-Studie mit mehreren Dosierungen, die Avelumab in Kombination mit INLYTA® (Axitinib), einem Tyrosinkinase-Inhibitor von Pfizer, für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) ohne vorherige medikamentöse Therapie untersucht. In die Studie aufgenommen wurden 55 Patienten aus Prüfzentren in den USA, in Großbritannien und in Japan.

Avelumab ist ein humaner Antikörper, der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Avelumab sowohl adaptive als auch angeborene Immunfunktionen beteiligt. Durch die Blockierung der Interaktion von PD-L1 mit PD-1-Rezeptoren hat Avelumab in präklinischen Modellen nachweislich die Unterdrückung der T-Zell-vermittelten Antitumor-Immunabwehr aufgehoben [8-10].
Avelumab induzierte außerdem in vitro mittels Antikörper-abhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) die von natürlichen Killerzellen (NK) vermittelte direkte Lyse von Tumorzellen [10-12].

Im November 2014 haben Merck und Pfizer ihre strategische Allianz zur gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung von Avelumab bekannt gegeben.

Zugelassene Indikationen in den USA
Avelumab (BAVENCIO®) wurde von der FDA beschleunigt zugelassen für die Behandlung von
1) Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (mMCC) sowie
2) Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC), deren Tumorerkrankung unter oder nach platinhaltiger Chemotherapie bzw. innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten war. Diese Indikationen werden im Rahmen der beschleunigten Zulassung auf Basis der Tumoransprechrate und der Ansprechdauer zugelassen. Die Aufrechterhaltung der Zulassung in diesen Indikationen kann vom Nachweis und der Beschreibung des klinischen Nutzens im Rahmen von konfirmatorischen Studien abhängig sein.

INLYTA® (Axitinib) ist als orale Therapie zur Hemmung von Tyrosinkinasen einschließlich der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (VEGFR)-1, VEGFR-2 und VEGFR-3 konzipiert. Diese Rezeptoren sind am Tumorwachstum, der pathologischen Angiogenese und dem Fortschreiten der Krebserkrankung (Tumormetastasierung) beteiligt. In den USA ist INLYTA zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cell cancer, RCC) nach Versagen einer vorausgegangenen systemischen Therapie zugelassen. INLYTA ist außerdem von der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) in der EU für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem RCC nach Versagen einer vorausgegangenen Behandlung mit Sunitinib oder einem Zytokin zugelassen.
Weitere Informationen sowie die vollständigen Verschreibungsinformationen zu INLYTA finden Sie unter www.pfizer.com .

Literatur:
[1] American Cancer Society. What is kidney cancer? Abrufbar unter: www.cancer.org/cancer/kidneycancer/detailedguide/kidney-cancer-adult-what-iskidney-cancer . Abgerufen im November 2017.
[2] National Cancer Institute: SEER Stat Fact Sheets: Kidney and Renal Pelvis. Abrufbar unter: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html . Abgerufen im November 2017">.
[3] American Cancer Society. What are the key statistics about kidney cancer? Abrufbar unter: https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html . Abgerufen im November 2017.
[4] Ljungberg B, Campbell S and Cho H. 2011. The Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. Eur Urol 60:615-621.
[5] Escudier B, et al. 2016. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 24(5):v58-v68.
[6] World Cancer Research Fund International: Kidney Cancer statistics. Abrufbar unter: http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/data-specific-cancers/kidney-cancer-statistics . Abgerufen im November 2017.
[7] International Agency for Research on Cancer (IARC)/World Health Organization. GLOBOCAN 2012: Kidney, adults. Abrufbar unter: http://globocan.iarc.fr/old/bar_sex_site_prev.asp?selection=10210&title=Kidney&statistic=3&populations=6&window=1&grid=1&color1=5&colo r1e=&color2=4&color2e=&submit=%C2%A0Execute . Abgerufen im März 2016.
[8] Dolan DE, Gupta S. 2014. PD-1 pathway inhibitors: changing the landscape of cancer immunotherapy. Cancer Control 21(3):231-237.
[9] Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV. 2015. Fc?Rs modulate the anti-tumor activity of antibodies targeting the PD-1/PD-L1 axis. Cancer Cell 28(3):285-295.
[10] Boyerinas B, Jochems C, Fantini M, et al. 2015. Antibody-dependent cellular cytotoxicity activity of a novel anti-PD-L1 antibody avelumab (MSB0010718C) on human tumor cells. Cancer Immunol Res 3(10):1148-1157.
[11] Kohrt HE, Houot R, Marabelle A, et al. 2012. Combination strategies to enhance antitumor ADCC. Immunotherapy 4(5):511-527.
[12] Hamilton G, Rath B. 2017. Avelumab: combining immune checkpoint inhibition and antibody-dependent cytotoxicity. Expert Opin Biol Ther 17(4):515-523.

Quelle: Merck

Dezember 2017