Tumorimmunität beruht im Wesentlichen auf der Effektorfunktion zytotoxischer CD8+ T-Lymphozyten. Deren Generierung und Vermehrung erfolgt in einem mehrstufigen Prozess, der in die Zerstörung von Tumorzellen mündet. Dabei werden wiederum Tumorantigene freigesetzt, so dass eine Art Kreislauf aufrechterhalten wird.

An jedem der 7 Schritte in diesem Zyklus sind zahlreiche stimulatorische Faktoren beteiligt, welche die Immunreaktion ankurbeln, und ebenso inhibitorische Faktoren, welche die Immunreaktion abschwächen und die Autoimmunität verhindern. Das Immungeschehen beginnt im Tumor und führt nach erfolgreichem Durchlaufen der Schritte im lymphatischen Kompartiment zur Infiltration von Effektor-T-Zellen in das Tumorgewebe.

(Stufe 1) Angestoßen wird der Krebsimmunitätszyklus durch die Freisetzung von Neoantigenen, die infolge genomischer Instabilität entstehen.

(Stufe 2) Die Antigene werden von dendritischen Zellen aufgenommen und zu Lymphknoten verfrachtet, um sie auf MHC-I-und MHC-II-Molekülen naiven T-Zellen zu präsentieren.

(Stufe 3) Primen und Aktivieren tumorspezifischer zytotoxischer CD8+ T-Lymphozyten (CTLs).

(Stufe 4) T-Zell-Trafficking: Über das regionale Gefäßsystem gelangen die CTLs ins Tumorgebiet.

(Stufe 5) Zytotoxische T-Lymphozyten infiltrieren das Tumorstroma.

(Stufe 6) Die TCLs erkennen ihre Zielzellen durch Ligation des T-Zellrezeptors (TCR) mit seinem an MHC-I gebundenen verwandten Peptidantigen.

(Stufe 7) Abtöten der Zielzelle: Die Lyse bzw. Apoptose der Tumorzellen führt über den Granula-Exozytose-Weg, bei dem von den CTLs Perforin, „Granzyme“ und Granulysin freigesetzt wird. Darüber hinaus verfügen CTLs auch über Fas/FasL- vermittelte Zytotoxizität.

Beim Abtöten von Krebszellen werden von Neuem Tumorantigene freigesetzt und sind Ausgangspunkt für ein tiefgreifendes Ansprechen in aufeinanderfolgenden Durchläufen des Zyklus.

Abb. 1: Krebsimmunitätszyklus: Die Induktion einer zytotoxischen T-Zell-Antwort lässt sich in sieben Hauptschritte untergliedern, die die Freisetzung von Tumorantigenen aus Tumorzellen bis zum Abtöten von Krebszellen umfassen. Die Generation einer adaptiven Immunantwort gegen Krebs ist ein sich selbst unterhaltender Prozess der sich durch das Abtöten von Krebszellen immer wieder neu befeuert. APCs, Antigen-präsentierende Zellen; DCs dendritische Zellen; CTLs, zytotoxische T-Lymphozyten [1].

Mit dem Krebsimmunitätszyklus wird die Abfolge von Prozessen im Rahmen der Interaktionen zwischen Immunsystem und Tumor umschrieben, die erforderlich sind, um es dem Immunsystem zu ermöglichen, maligne entartete Zellen spontan zu eliminieren. Da stellt sich doch die Frage, woran es liegt, dass es überhaupt zur Etablierung maligner Tumoren kommt. Das berührt den Bereich der Tumorevasionsstrategien. Auf jeder Stufe des Krebsimmunitätszyklus müssen verschiedene stimulatorische und inhibitorische Faktoren miteinander in Einklang gebracht werden, mit denen die Immunantwort von Krebs auf allen Stufen außer Kraft gesetzt werden kann. Das Geschehen bei der Ausprägung der adaptiven Immunantwort verlagert sich zunächst aus der unmittelbaren Umgebung des Tumors in drainierende Lymphknoten. Nach dem Priming und der Aktivierung der CD8+ T-Lymphozyten wird wieder die Tumormikroumgebung zum Schauplatz der Auseinandersetzung zwischen Tumor und Immunsystem. An beiden Stationen besteht bei einem „Klemmen“ des Krebs­immunitätszyklus die Option, mit Anti-CTLA4- bzw. Anti PD1-Blockade die Immunantwort in Gang zu bringen.

Literatur:
[1] Bechis SK, Carroll PR, Cooperberg MR. 2011. Impact of age at diagnosis on prostate cancer treatment and survival. J Clin Oncol 29:235-241.