Zwei neue, bei Frauen mit Belastungs- und Dranginkontinenz assoziierte genetische Loci
Anhand genomweiter Assoziationsstudien ließen sich bislang keine reproduzierbaren genetischen
Risikoloci für Belastungs- oder Dranginkontinenz identifizieren.
Auf Entdeckungsebene wurde eine genomweite Assoziationsstudie in drei unabhängigen Entdeckungskohorten für Belastungsinkontinenz,
Dranginkontinenz und jeglichen Inkontinenzphänotyp mit europäischen Frauen unternommen. Die Reproduzierbarkeit wurde in sechs
Parallelstudien mit Replikationskohorten ebenfalls europäischer Abstammung (4,069) sichergestellt. Zur weiteren Untersuchung
der Expression beteiligter Gene und der Signalwege in der Blase wurden Blasenbiopsien von inkontinenten Frauen (50) herangezogen.
Zur Phänotypisierung dienten Symptomfragebögen. Metaanalysen wurden unter Anwendung von inversen varianzgewichteten Fixed
Effects-Modellen und Ganztranskriptom-Genexpressionsanalysen mit Affymetrix®-Microarrays und im Parallelversuch mit
TaqMan®-Polymerasekettenreaktion durchgeführt.
In den drei Entdeckungskohorten steuerten 8.979 Frauen Genotypen und Phänotypen zur Analyse bei. Bei der Metaanalyse im Entdeckungsstadium,
wurden 16 Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) erkannt, die sich an fünf Loci genotypisieren oder imputieren ließen, und die genomweite
Bedeutung erreichten (p <5×10-8). Bei der Replikation war rs138724718 auf Chromosom 2 nahe dem Makrophagenrezeptor mit
Kollagenstruktur (MARCO)-Gen (Replikation p=0,003) mit Belastungsinkontinenz assoziiert. Außerdem war rs34998271 auf Chromosom 6 nahe
dem Endothelin 1 (EDN1)-Gen (Replikation p=0,0008) mit Dranginkontinenz assoziiert.
In kombinierten Metaanalysen der Enstdeckungs- und Replikationskohorten (4.069), ließen sich Assoziationen mit genomweiter Bedeutung
für beide obigen SNP bestätigen. Transkriptomische Analysen ließen erkennen, dass sieben von 19 Genen im Endothelin-Signalweg bei
Belastungsinkontinenz und bei Dranginkontinenz ungleich exprimiert werden (p <0,0001).
❏ Es wurden zwei neue Risikoloci nahe dem Endothelin 1 (EDN1)-Gen und dem Makrophagenrezeptor mit Kollagenstruktur
(MARCO)-Gen entdeckt, die mit Drang- bzw. mit Belastungsinkontinenz assoziiert sind.
❏ Angesichts der Rollen beider Gene bei der Glattmuskelkontraktion bzw. der angeboren Immunabwehr erscheinen die beiden Loci plausibel.
Cartwright R, Franklin L, Tikkinen KAO, et al. 2021.
Genome-wide association study identifies two novel loci associated with female stress and urgency urinary incontinence.
J Urol 206:679-687.
Oktober 2021
Red.
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