Der Beta-3-Adrenozeptor-Agonist Mirabegron verbessert bei adipösen Patienten die Glukose-Homöostase

Beiges Fettgewebe ist eine Mischform aus weißem und braunem Fettgewebe mit thermogener Aktivität, die bei Mäusen mit verbesserter Glukose-Homöostase in Verbindung steht. Da Fettgewebe β3-Adrenozeptoren (β3-ARs) enthält, sollte bestimmt werden, ob die Behandlung von adipösen, insulinresistenten Patienten mit dem β3-AR-Agonist Mirabegron, der die Bildung beiger Adipozyten in subkutanem weißem Fettgewebe stimuliert, im Fett- und Muskelgewebe zu Verbesserungen der metabolischen Homöostase führen würde.

Methoden

Vor und nach der Behandlung mit dem 3-AR-Agonisten wurden orale Glukosetoleranztests und euglykämische Clamps durchgeführt. Hinzu kam die Anfertigung der Gen-Expressionsprofile von Fett- und Muskel-Biopsien mittels histochemischer Analysen. Mittels PET-CT-Scans wurden Volumen und Aktivität von braunem Fettgewebe quantifiziert. Ferner wurden In-vitro-Studien mit Primärkulturen differenzierter Adipozyten und Myoblasten des Menschen durchgeführt.

Abb.: Mirabegron-Behandlung (50 mg/Tag) für 12 Wochen verbessert bei adipösen, insulinresistenten Patienten die Glukose-Homöostase. Die OGTTs wurden zu Baseline und nach der Behandlung durchgeführt (n=12). (***p <0,001, ****p <0,0001).

Glukose-Homöostase

Die Glukose-Homöostase wurde mit einem oralen Glukosetoleranztest (OGTT) und der Bestimmungen der HbA1c-Spiegel bewertet. Der Nüchtern-Blutzuckerspiegel war durch die Mirabegron-Behandlung nicht betroffen. Dagegen verbesserte sich die orale Glukosetoleranz insgesamt signifikant (Abb.). Damit einhergehend war der HbA1c-Wert signifikant verringert.

Insulinsensitivität und Betazellfunktion

Euglykämische Clamps ließen erkennen, dass eine Mirabegron-Behandlung die Glukoseinfusionsrate (GIR) regelmäßig signifikant um etwa 12% erhöht. Unter der Mirabegron-Behandlung erhöhten sich sowohl der Insulinogenic Index als auch der Dispositionsindex (Produkt aus Insulinsensitivität und Insulinmenge) signifikant. Das spricht für eine verbesserte Betazellfunktion. Zugleich wird deutlich, dass die verbesserte Glukosetoleranz das Ergebnis einer gestärkten Betazellfunktion und einer verbesserten Insulinsensitiviät ist.

"Beiging"

In subkutanem weißem Fettgewebe stimulierte die Mirabegron-Behandlung die Lipolyse, verminderte die Expression profibrotischer Gene und vermehrte alternativ aktivierte Makrophagen. Bei Patienten mit dem meisten subkutanen weißen Fettgewebe wies „Beiging“ die weitestgehende Verbesserung der Beta-Zellfunktion auf. Da sich beiges Fett bei Mirabegron-Behandlung vermehrt, wurde bestimmt, ob die adipöse Beigeumwandlung mit Veränderungen in der Insulinsensitivität oder dem Dispositionsindex korrelierten. Dabei zeigte es sich, dass die Veränderung der Thermogenin (UCP1)-Expression in subkutanem Fettgewebe mit der Veränderung des Dispositionsindex signifikant korrelierte. Das weist auf eine etwaige vorteilhafte Beziehung zwischen beigem Fett und der Beta-Zellfunktion hin

März 2021 Red.