Abb.: Abb.: Modell der AR-dysregulierten Mitose-Checkpoint-Signalübertragung und der Docetaxel (Dtx)-Resistenz: (Oben) Dtx-Zytotoxizität bei AR-Inhibition in CSPC-Zellen. DTX bindet an Mikrotu- buli und induziert die Aktivierung des Spindelkontrollpunkts (SKP), die zu prolongiertem Mitosearrest und Apoptose führt. (Unten) DTX- Resistenz bei aktivierten oder anomal reaktivierten AR, wie im CRPC häufig vorkommen. Die aktivierten AR inhibieren die SPK-Aktivierung, schränken den Mitosearrest ein, bedingen die vorzeitiger Mitoseprogression (mitotic slippage) und führen zu Dtx-Resistenz. Targeting der Anaphase-Aktivatoren wie CDC20, APC/C oder PLK1 ist eine potenzielle therapeutische Strategie zur Überwindung der DTX-Resistenz beim CRPC. APC/C, anaphase-promoting complex/ cyclosome; PLK1, polo-like kinase 1.

Die hohe Apoptoserate der LNCaP- und VCaP-Zelllinien bei Dtx-Behandlung unter ADT-Bedingungen ist bei Supplementierung mit dem synthetischen Androgen R1881 signifikant reduziert.

Während Apoptose in CSPC-Zellen sogar bei niedriger Dtx-Dosis aktiviert war, ließ sich das mit CRPC-Zellen auch bei hoher Dtx-Dosierung nicht erreichen. Insgesamt ließ sich zeigen, dass auf Dtx eine verringerte Sensitivität und eine verminderte Apoptoseantwort aufweisen, was darauf hinweist, dass die Dtx-Resistenz über onkogene AR-Signalwege gefördert wird.

Dtx-Resistenz durch dysregulierten Mitose-Checkpoint

Bei einer Dtx-Behandlung kommt es zur Dysregulierung des Mitose-Checkpoints. Sowohl in LNCaP- als auch VCaP-Zellen, ist die Dtx-Sensitivität unter ADT-Bedingungen gegenüber den Bedingungen bei aktivierten AR um mehr als das 2,5-Fache erhöht. Das deutet darauf hin, dass die Aktivierung der AR den vorzeitigen Ausstieg aus dem Mitose-Arrest („mitotic slippage“) als einen Mechanismus der Dtx-Resistenz induziert.

Verfrühte Anaphase bei von AR negativ regulierter AURKB

Die Aurorakinase B (AURKB) ist für die Aktivierung des Spindelkontrollpunkts und zur Verhinderung einer verfrühten Anaphase essenziell, und die Kinesin-13-Proteine KIF2B und MCAK haben regulatorische Funktionen im Rahmen der Kinetochorfunktion. Die Expression der Gene AURKB, KIF2B und MCAK ist bei Behandlung mit Enzalutamid sowohl unter hormonsensitiven als auch unter kastrationsresistenten Bedingungen erhöht. Die negative Regulierung des Spindelkontrollpunkts mit vorzeitiger Anaphase durch AR in voller Länge bestätigte sich auch für die AR-V7.

Blockade des Mitose-Austritts macht CRPC-Zellen Dtx-sensitiv

Es zeigte sich, dass Dtx-Resistenz in CRPC-Zellen durch Mechanismen vermittelt wird, die die Aktivierung des Spindelkontrollpunkts übersteuern. Die Blockade des Mitose-Austritts könnte als therapeutisches Ziel dienen, um Dtx-Resistenz im CRPC zu überwinden (Abb.).

Pilling A, Kim S-H, Hwang C, 2022. Androgen receptor negatively regulates mitotic checkpoint signaling to induce docetaxel resistance in castration-resistant prostate cancer. Prostate 82:182–192.

April 2022 Red.