Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs

TRAP-Studie: Kombinationstherapie mit Ceralasertib und Olaparib bei Patienten mit und ohne DNA-Reparaturdefekt

Männer mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), bei denen ein DNA-Reparaturdefekt vorliegt (~20%), erreichten mit PARP-Inhibitoren (PARPi) ein radiographisch progressionsfreies Überleben von 7,4 Monaten. Präklinische Studien mit der Kombination des PARPi Olaparib und dem ATR-Inhibitor Ceralasertib erwiesen sich als synergetisch. Das lieferte die Begründung für die Untersuchung dieser Kombination bei Männern mit mCRPC – auch wenn eine Olaparib-Monotherapie bereits Aktivität gezeigt hat.

In die Kombinationsstudie mit Ceralasertib und Olaparib wurde je eine Kohorte Männer mit und ohne DNA-Reparaturdefekt aufgenommen. Alle Patienten hatten einen Progress unter einer vorherigen mCRPC-Therapie – nicht aber mit einem PARPi oder einer Platinchemotherapie. Der primäre Endpunkt war das Ansprechen der Krankheit (bestätigter PSA-Abfall 50% und/oder Ansprechen nach RECIST). Die Feststellung der Krankheitsprogression wurde an die Definition der Prostate Cancer Working Group 3 angelehnt.

In der 12-köpfigen DNA-reparaturdefizienten (Drdef) Kohorte waren Patienten mit BRCA2-Deletion in der Keimbahn (n=4), somatischem BRCA2-Verlust (n=1) und ATM-Verlust (Keimbahn n=1, somatisch n=5 und somatisch mit nicht bekannter Keimbahn n=1) zugelassen. In die DNA-Reparaturkompetente (Drkom) Kohorte kamen 35 Männer ohne BRCA2/BRCA1 oder ATM-Genverlust. Bei 12 dieser Männer wurde Next-Generation Sequencing (NGS) an aktuellen Biopsien vorgenommen, bei 10 Männern an Metastasengewebe, bei 3 Männern an primärem Prostatagewebe und in 5 Fällen waren es zellfreie Analysen. Für fünf Patienten lagen unvollständige zellfreie Analysen vor. Alle NGS erfolgten vor der Aufnahme in die Studie ohne zwischenzeitliche Therapie.

Beim Daten-Cutoff betrug die Ansprechrate in der Drdef-Kohorte anhand von bestätigtem 50% PSA-Abfall 4/10 inklusive 3 von 4 BRCA2-Patienten. Ein weiterer Patient wartet auf ein ausreichendes Follow-up. Einer von 6 ATM-defizienten Patienten hatten angesprochen, und ein weiterer wartet auf ausreichendes Follow-up. Alle vier Drdef-Responder sind weiterhin auf der Therapie (seit median 8 Monaten). Für Patienten in der Drkom-Kohorte, die die Therapie und die Bewertung des Ansprechens abgeschlossen haben (n=21), hatten 3 angesprochen – einer mit einer Dauer von 12 Monaten und zwei mit 6 Monaten.

April 2022 Red.