Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC)

PROpel: Phase-III-Studie mit Olaparib (Ola) und Abirateron (Abi) versus Placebo (Pbo) und Abi als Erstlinientherapie

Präklinische Studien haben einen kombinierten Antitumoreffekt durch Interaktionen zwischen den Signalwegen der PARP [Poly(Adenosindiphosphat–Ribose)-Polymerase] und des Androgenrezeptors gezeigt. In einer Phase-II-Studie mit nicht nach dem Status der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) selektierten mCRPC-Patienten, die zuvor Docetaxel erhalten hatten, war ein verbessertes radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS) für mit Olaparib + Abirateron vs. Placebo + Abirateron behandelte Patienten ermittelt worden (Clarke N, et al. 2019. Lancet Oncol 19:975).

Bei GU ASCO 2022 wurden Ergebnisse der Phase-III-PROpel-Studie präsentiert, in der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom unabhängig vom HRR-Mutationsstatus eine Kombination aus dem PARP-Inhibitor Olaparib + Abirateron verglichen mit Placebo + Abirateron in der Erstlinie erhalten haben.

In die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie PROpel wurden 796 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom unabhängig vom HRR-Status aufgenommen, die nach Versagen einer primären Androgenentzugstherapie eine PARP-Inhibitor-Kombination erhielten. Sie wurden 1:1 in die Arme Olaparib (300 mg zweimal täglich) + Abirateron (1000 mg einmal täglich) (n=399) oder Placebo und Abirateron + Prednison/Prednisolon (5 mg) (n=397) randomisiert. Primärer Endpunkt war das vom Untersucher beurteilte radiographisch progressionsfreie Überleben (rPFS). Zu den sekundären Endpunkten zählte das Gesamtüberleben (OS).

Das Risiko für einen radiologischen Progress wurde durch Olaparib um 34% reduziert (HR=0,66; p<0,0001) und das mediane rPFS mit zusätzlichem Olaparib gegenüber Placebo signifikant verlängert (24,8 vs. 16,6 Monate).

Die im Voraus festgelegten Subgruppenanalysen wiesen Verbesserungen der rPFS über alle Subgruppen hinweg aus, inklusive Patienten mit (HR 0,54) und ohne (HR 0,76) HRR-Mutationen, die durch zirkulierende Tumor-DNA-Test nachgewiesenen wurden. Eine Sensitivitätsanalyse des rPFS stimmte mit der Primäranalyse überein (HR 0,61; p=0,004).

Hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) zeigten die Ergebnisse in der Interventionsgruppe unter Olaparib plus Abirateron einen positiven Trend gegenüber der Therapie mit Abirateron plus Placebo. Mit aktuell 228 Todesfällen (28,6%) sind die OS-Daten noch nicht signifikant. Doch ein Trend zu einem verbesserten OS zugunsten von Ola + Abi wurde ermittelt (HR 0,86).

Die sekundären Endpunkte wie die Zeit bis zur ersten Folgebehandlung (HR 0,74) und die Zeit bis zum Progress unter der Nachfolgetherapie oder Tod (HR 0,69) weisen auf den langfristigen Benefit der Olaparib-Therapie hin.

Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis (AE) der Grade 3 war Anämie (15,1% im Olaparib- vs. 3,3% im Abirateron-Arm), 13,8% der Patienten setzten Olaparib aufgrund eines AE ab, im Placebo-Arm waren es 7,8%. Die zum Abirateron-Abbruch führende AE-Rate war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar (8,5 vs. 8,8%).

April 2022 Red.