Bewertung des DNA-Reparaturstatus vor platinbasierter Chemotherapie erforderlich

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Therapieinduzierter neuroendokriner Prostatakrebs
Bewertung des DNA-Reparaturstatus vor platinbasierter Chemotherapie erforderlich

Die Studie soll aktuelle multiinstitutionelle Daten hinsichtlich des DNA-Reparaturgen (DRG)-Status und deren Einfluss auf Effekte der platinbasierten Chemotherapie bei therapieassoziiertem neuroendokrinem Prostatakarzinom (t-NEPC) bekannt machen.

Patienten mit geeignetem Biopsiegewebe für das zielgerichtete Next Generation Sequencing (NGS) wurden retrospektiv erfasst. Primäre Ergebnisse waren das radiologisch progressionsfreie Übereleben (rPFS) nach RECIST 1.1 und das Gesamtüberleben (OS).

Patienten: Es wurden 43 Patienten mit histologisch diagnostiziertem NEPC und vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie in die Studie aufgenommen. Im Vorfeld betrug das mediane PSA 32,7 ng/ml und von 33 der 43 Patienten belief sich der mediane Wert des Carcinoembryonalen Antigens (CEA) auf 2,7 ng/ml. Vor dem Platin hatten 29 Patienten Abirateronacetat, 21 Docetaxel, 4 Enzalutamid und 5 andere Therapien erhalten. In 14 Fällen lagen kleinzellige Tumore (NEPC-Sc) und in 29 Fällen Adenokarzinome mit neuroendokriner Differenzierung (NEPC-Ne) vor. Metastasen umfassten Knochen (n=30), Lymphknoten (n=24), Lunge (n=14), Leber (n=7) und andere Weichteilgewebe (n=7).

Aberrationen in DRG: DRG-Mutationen in 4/14 NEPC-Sc und in 9/29 NEPC-Ne waren nicht signifikant unterschieden. Sechs Patienten hatten Tumore mit BRCA2-Mutationen. Drei von ihnen hatten sowohl Keimbahn als auch somatische Mutationen. ATM-Mutationen wurden bei 2 Patienten entdeckt. Zwei Patienten mit MSH2-Defizienz wurden identifiziert. Bei einem Patienten wurden in der Keimbahn im BRCA1-Gen eine Spleißmutation und die Deletion einer einzelnen Base identifiziert.

Überleben: Nach einem medianen Follow-up von 23 Monaten waren 26 der 43 Patienten gestorben. Das mediane OS der Gesamtkohorte betrug 18 Monate. Das OS war bei Patienten mit DRG-Defekten nicht signifikant verlängert (medianes OS 24 vs. 14 Monate, HR: 0,65, p=0,38. Das mediane rPFS betrug 11 Monate. Biomarkerpositive Patienten hatten auch ein längeres rPFS (median 15 Monate) als biomarkernegative Patienten (median 7 Monate; Abb.).

Abb.: Antitumoraktivität von platinbasierter Chemotherapie und Assoziation mit Mutationen in DNA-Reparaturgenen (DRG): Kurven des radiologisch progressionsfreien Überlebens (rPFS) für Biomarker-positive oder -negative Patienten.

Antitumoraktivität: Auf die platinbasierte Therapie sprachen 20 der 43 Patienten an. Von den 20 Patienten absolvierten 12 alle sechs Zyklen der Therapie. Ein PSA-Abfall >50% (PSA50) wurde bei 15/43 Patienten ermittelt. Bei 12/43 NEPC-Patienten erreichte das CEA einen höheren Wert als das Zweifache des oberen Normwerts. Am Ende der Therapie hatten 5/12 Patienten eine CEA-Reduktion >50%. Unter den 29 Patienten mit messbarer Krankheit zu Baseline hatten 6 ein bestätigtes radiologisches Ansprechen nach RECIST 1.1. Von den 43 NEPC-Patienten, hatten 11/13 Patienten mit DRG-Mutation ein bestätigtes Ansprechen. Andererseits hatten nur 9/30 Patienten ohne DRG-Mutation ein Ansprechen. Alle der 6 Patienten mit BRCA2-Verlust sprachen effektiv auf Platin an; darunter hatten 3 Patienten mit messbarer Krankheit den radiologischen Nachweis eines partiellen Ansprechens. Der einzige Patient mit deletärer BRCA1-Mutation erfuhr ebenfalls radiologische Linderung. Einer der zwei Patienten mit einer ATM-Mutation hatte zugleich eine Frameshift-Mutation des BRCA2-Gens. Er erreichte PSA50, während der andere Patient mit einer Keimbahn-Spleißmutation keine Anzeichen eines Ansprechens aufwies. Zwei Patienten mit durch eine MSH2-Mutation verursachten Mismatch-Reparaturdefizienz (dMMR) und ein Patient mit einer homozygoten Deletion von CHEK2 wurden ebenfalls als Responder identifiziert. Unerwarteterweise erreichte nur einer der Patienten mit biallelisch inaktivierenden CDK12-Mutation ein Ansprechen. Weitere 9 Patienten ohne Nachweis einer DRG-Mutation wurden auch als Responder bestätigt. Bei vier dieser 9 Patienten wurden Metastasenorte biopsiert. Nachfolgendes WES (Whole Exome Sequencing) und RNA-Sequenzierung ergaben keinen Hinweis auf eine genomische Aberration die als DRG-Defekt zu identifizieren wäre. Red.

❏ Beim t-NEPC ist der DRG-Status therapeutisch bedeutungsvoll.

❏ In Anbetracht des möglichen Ansprechens auf eine platinbasierte Chemotherapie, sprechen die aktuellen Ergebnisse für die klinische Anwendung der NGS zur Identifizierung von DRG-Mutationen bei t-NEPC-Patienten.

Zhu S, Zhang Z, Zhang H, et al. 2022. DNA-repair status should be assessed in treatment-emergent neuroendocrine prostate cancer before platinum-based therapy. Prostate 82:464–474.

Juni 2022 Red.

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