Für die Untersuchung der Fähigkeiten und nachgeschalteten Aktivitäten der AR^v567es sowie dem Vergleich mit den AR und den AR-V7, wurde eine LNCaP-Zelllinie erzeugt, in der auf Zugabe von Doxycyclin (Dox) AR^v567es-Protein exprimiert wird. Das Zellmodell sieht die Aktivierung der AR (unter Verwendung des synthetischen Androgens, R1881) oder der AR^v567es (Dox) mit vergleichbarer Proteinexpression der AR und AR^v567es vor.

Spezifische Zielgene der Varianten

Einerseits regulieren AR^v567es und AR-V7 zahlreiche Gene auf ähnliche Weise wie der AR, doch andererseits gibt es eine Reihe spezifischer Gene zu deren Regulierung nur die Varianten befähigt sind. Sowohl AR^v567es als auch AR-V7 induzieren EDN2, das für Endothelin 2 (Vasokonstriktor) kodiert. Ferner bewirken die Varianten die Induktion des Bindegewebswachstumsfaktors (an der Angiogenese und der Tumorgenese in der Prostata beteiligt).

Durch AR-Isoformen vermittelte metabolische Veränderungen

Die mit Doxocyclin induzierte Expression von AR^v567es wie auch von AR-V7 bewirkte in LNCaP-Zellen eine Erhöhung der basalen Glykolyserate, vergleichbar der der AR mit gebundenem Androgenliganden (R1881).

Mit zielgerichteten Metabolomik-Analysen (Flüssigchromatographie und Massenspektrometrie) wurden die Steady-State-Konzentrationen von Metaboliten wie Aminosäuren, Nukleotiden, CoA-Carnitinen, Fettsäuren, Aminozuckern und Citratzyklus (Trikarbonsäurezyklus, Krebszyklus)-Metaboliten in LNCaP-Kontrollzellen sowie Zellen mit aktivierten AR, AR-V7 oder AR^v567es bewertet.

Mit AR-V7 wurde ein im Vergleich mit R1881-aktiviertem AR starkes Absinken des Citratspiegels registriert. Die Wirkung der AR^v567es war deutlich weniger ausgeprägt als die der AR-V7.

AR^v567es erhöhte den relativen Spiegel des Onkometaboliten Hydroxyglutarat am effektivsten. Weniger wirksam war der AR, und mit AR-V7 war der Anstieg eher bescheidenen.

AR^v567es erhöhte den Xanthin-Spiegel deutlich stärker als AR-V7. Der AR hatte praktisch keinen Effekt.

Einzig AR^v567es bewirkte im Vergleich mit den anderen Varianten eine erhebliche Zunahme des Steady-State-Spiegels von Cytosin als der Ausgangssubstanz für die Cytidinsynthese.

AR-Isoformen regulieren die Lipidzusammensetzung und den -metabolismus unterschiedlich

Die Spiegel einer Reihe von Lipiden werden durch alle drei Isoformen beeinflusst. Andererseits führen sowohl die AR^v567es als auch der AR ausgeprägte isoformspezifische Veränderungen herbei. Die AR-V7 hat im Allgemeinen nur moderate Auswirkungen auf einzelne Lipide. Sie weist in mancherlei Hinsicht größere Ähnlichkeit mit dem AR, verschiedentlich aber auch mit der AR^v567es auf.

Nagandla H, Robertson MJ, Putluri V, et al. 2021. Isoform-specific activities of androgen receptor and its splice variants in prostate cancer cells. Endocrinology 162: bqaa227.

Februar 2022 Red.