CRPC: Überwindung von Kastrationsresistenz durch gezielten AR-V7-Abbau

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CRPC
Überwindung von Kastrationsresistenz durch gezielten AR-V7-Abbau

Die Androgenrezeptor-Spleißvariante 7 (AR-V7) ist – anders als der AR in voller Länge (AR-VL) – ein ligandenunabhängiger und konstitutiv aktivierter nukleärer Transkriptionsfaktor. Sie wird als ein hauptsächlicher Wegbereiter für die Auslösung von Kastrationsresistenz betrachtet. Das stellt die Behandlung des CRPC vor eine beträchtliche Herausforderung. Als ein Schlüssel hierzu wurde jüngst der Proteinabbau ins Spiel gebracht. Denn als Substrat des Proteasoms könnte auch AR-V7 durch geeignete Substanzen dem proteasomalen Abbau zugeführt werden. Dieser Möglichkeit wurde mit Nobiletin bei Prostatakrebszelllinien und Xenotransplantaten nachgegangen.

Nobiletin ist ein polymethoxyliertes Flavonoid, das aus der Schale von Zitrusfrüchten gewonnen wird, dem antikarzinogene Effekte bei Prostatakrebszellen zukommen. Die biologische Aktivität von Nobiletin und seiner Derivate umfasst Antiinsulinresistenz, Schutz vor freien Radikalen (Antioxidans), Entzündungshemmung, Antikrebswirkung, kardiovaskuläre Schutzwirkung und Neuroprotektion, usw.

Supprimierte Zellproliferation mit Nobiletin

Die Zellviabilität wurde durch Nobiletin erheblich herabgesetzt. Davon betroffen waren nur maligne, nicht aber normale Prostatazellen.

Abb.: Nobiletin (Nob) erhöht die Sensitivität von CRPC-Xenotransplantaten (Tumorgröße bzw. Tumorgewicht) gegenüber Enzalutamid (Enza). Mittelwerte ± SD (jeweils n = 10).

Zellzyklus-Arrest

Nobiletin supprimiert die Proliferationsfähigkeit der CRPC-Zellen durch einen Zellzyklusarrest beim Übergang der G0/G1- zur S-Phase.

Förderung des AR-V7-Abbaus

In relativ niedriger Konzentration reduzierte Nobiletin den AR-V7-Expressionspiegel in 22Rv1-Zellen (CRPC-Zelllinie mit hohen AR-VL- und AR-V7-Spiegeln) signifikant, ohne einen entsprechenden Einfluss auf die AR-VL auszuüben.

Als Mechanismus wurde ermittelt, dass Nobiletin den selektiven Proteasom-vermittelten Abbau der AR-V7 fördert, indem es die Lys(K)48-ubiquitinierte Form der AR-V7 unterstützt.

Keine Interaktionen der AR-V7 mit USP14 und USP22

Eine Erklärung s für die selektive Degradierung der AR-V7 durch Nobiletin lieferte der Befund, dass dieses die Wechselwirkungen zwischen AR-V7 und den Ubiquitin-spezifischen Peptidasen USP14/USP22 in zeit- und konzentrationsabhängiger Art und Weise signifikant inhibieren kann, doch andererseits die Interaktionen zwischen AR-VL und USP14/USP22 nicht beeinflusst.

Nobiletin erhöht die Sensitivität von CRPC gegenüber Enzalutamid

Das Wachstum von Xenotransplantaten war mit Enzalutamid und noch darüber hinaus mit Nobiletin im Vergleich zu Kontrollen signifikant inhibiert. Tumorgröße und Tumorgewicht der Xenotransplantate erfuhren die deutlich größte Rückbildung durch die Kombinationsbehandlung von Nobiletin mit Enzalutamid (Abb.).

❏ An Prostatakrebs-Zelllinien wie auch Xenotransplantaten wurde gezeigt, dass Nobiletin potente Antikrebsaktivität ausübt, indem es einen Zellzyklusarrest in der G0/G1-Phase bewirkt und die Sensitivität von AR-V7 positiven PCa-Zellen gegenüber Enzalutamid erhöht.

❏ Als Mechanismus wurde erkannt, dass Nobiletin selektiv den proteasomalen Abbau der AR-V7 (aber nicht der AR) veranlasst.

Liu Y, Yu C, Shao Z, et al. 2021. Selective degradation of ARV7 to overcome castration resistance of prostate cancer. Cell Death Dis 12:857.

Februar 2022 Red.

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