Zirkulierende Tumorzellen

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Urothelkarzinome
APOBEC-vermittelte Mutagenese

POBEC3-Proteine sind Cytidin-Desaminasen, die als Bestandteile des angeborenen Immunsystems der Abwehr einer Retrovirus-Infektion dienen. Der Virenschutz ist allerdings in zweifacher Hinsicht ein zweischneidiges Schwert. Zum einen ist davon auszugehen, dass moderate APOBEC-Mutagenese mit subletalen Varianten die virale Heterogenität befördert und Immunevasion hervorruft [1]. Andererseits destabilisieren APOBEC-Enzyme nicht nur das Erbgut der viralen Pathogene, sondern APOBEC-vermittelte Mutagenese findet sich auch in den Tumorzellen zahlreicher Krebsarten statt. Dabei werden interessante Parallelen zwischen HIV und Krebs deutlich [2]. So bieten APOBEC-Enzyme verlockende Angriffspunkte in der HIV- und Krebstherapie [3]. Beim Urothelkarzinom der Blase steht ein Großteil der hohen Mutationslast mit APOBEC-Signaturen im Zusammenhang. Diese wurden bei Blasenkrebs-Patienten auch mit vorteilhaften onkologischen Ergebnissen in Verbindung gebracht [2, 4].

Die auf APOBEC-Cytidin-Desaminasen basierende antiretrovirale Immunabwehr fungiert bei zahlreichen Krebsarten als ein mutationsauslösender Faktor. Unter den sequenzierten Karzinomen gehört Blasenkrebs zu denen mit den höchsten Mutationsraten. Im Genom lassen sich die Spuren der APOBEC-vermittelten Mutationen in Form ihrer Signaturen auffinden. Beim muskelinvasiven Blasenkarzinom steht ein Großteil der gesamten Mutationslast mit der APOBEC-Mutationssignatur im Zusammenhang. Sowohl HIV als auch Krebs bedienen sich der subletalen APOBEC-Mutagenese als Mittel zur Erlangung von Medikamentenresistenz und Immunevasion. Beim Blasenkrebs ist die APOBEC-vermittelte Mutagenese anders als bei den meisten anderen Krebsentitäten hauptsächlich klonaler Natur, die für Patienten mit einem günstigeren Ergebnis als subklonale Mutagenese korreliert ist. Verbesserte Überlebensparameter bei Blasenkrebs-Patienten im Zusammenhang mit vermehrter APOBEC-Mutagenese wurden in Studien bereits bestätigt.

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[1] Squires KD, Monajemi M, Woodworth CF, et al. 2015. Impact of APOBEC mutations on CD8+ T cell recognition of HIV epitopes varies depending on the restricting HLA. J Acquir Immune Defic Syndr 70:172-178.
[2] Venkatesan S, Rosenthal R, Kanu N, et al. 2018. Perspective: APOBEC mutagenesis in drug resistance and immune escape in HIV and cancer evolution. Ann Oncol 29:563-572.
[3] Olson ME, Harris RS, Harki DA, 2018. APOBEC enzymes as targets for virus and cancer therapy. Cell Chem Biol 25:36-49.
[4] Robertson AG, Kim J, Al-Ahmadie H, et al. 2017. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell 171:540-556.

Dezember 2018 red.

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