Die Phase-II-Studie SURE gab hilfreiche Informationen für die Behandlung mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Sacituzumab-Govitecan. Sacituzumab-Govitecan wurde in der SURE-Studie als Monotherapie (SURE-01) sowie in Kombination mit Pembrolizumab (SURE-02) in der neoadjuvanten Situation beim MIBC untersucht. Bisher erhielten 31 Patienten neoadjuvant Sacituzumab-Govitecan, von denen 21 in einer beim ASCO 2024 präsentierten Zwischenanalyse ausgewertet werden konnten [1]. Nach den ersten 8 Patienten wurde aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen die Dosierung im Studienprotokoll von 10,0 mg/kg auf 7,5 mg/kg gesenkt und Patienten mit 3 oder mehr Risikofaktoren für eine febrile Neutropenie ausgeschlossen. Zudem wurde die primäre Prophylaxe mit G-CSF eingeführt.

Im Ergebnis konnten 18 der 21 Patienten 4 Zyklen der neoadjuvanten Sacituzumab-Govitecan-Therapie komplettieren und einer Operation zugeführt werden. Elf Patienten erhielten eine radikale Zystektomie, sieben lehnten dies aufgrund einer klinischen Komplettremission (n=6) oder aus anderen Gründen (n=1) ab und erhielten eine reTURBT. Die mediane Dauer der neoadjuvanten Therapie betrug 11,7 Wochen und die mediane Zeit zwischen Ende der neoadjuvanten Therapie bis zur Operation 6,9 Wochen. Das Ergebnis mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Monaten war ein Stadium ypT0N0-x bei 10 der 21 Patienten. Nur 1 Patient zeigte einen Krankheitsrückfall während oder nach der Sacituzumab-Govitecan-Behandlung. Die Rate an ypT0N0-Ergebnissen stütze die Weiterführung des SURE-01-Studienteils bei MIBC-Patienten, resümierten die Autoren. Die Änderung des Studienprotokolls mit einer reduzierten Dosis, einer primären G-CSF-Prophylaxe und Ausschluss von Patienten mit Hochrisiko für eine Neutropenie verbessere das Sicherheitsprofil der ADC-Therapie.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab-Vedotin

Ein weites ADC, Enfortumab-Vedotin, konnte bei unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom erfolgreich mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) Pembrolizumab kombiniert werden. In der Phase-III-Studie EV-302 wurde mit der Kombinationstherapie das mediane progressionsfreie Überleben (PFS; 12,5 vs. 6,3 Monate) und das mediane Gesamtüberleben (OS; 31,5 vs. 16,1 Monate) im Vergleich zur Chemotherapie mit Gemcitabin plus Cisplatin nahezu verdoppelt.

Wie beim ASCO 2024 gezeigt wurde, beeinflusste die kombinierte ADC+ICI-Therapie die Lebensqualität nicht oder verbesserte sie sogar [2]. Die Patientenbefragung wurde mithilfe der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und BPI-SF durchgeführt. Die Zeit bis zu einem Fortschreiten der Schmerzen betrug im Studienarm mit Enfortumab-Vedotin plus Pembrolizumab 14,2 Monate vs. 10 Monate im Kontrollarm mit einer Chemotherapie. Das Ergebnis erreichte die statistische Signifikanzgrenze nicht (HR=0,92; p=0,48). Die Frage nach den schlimmsten Schmerzen innerhalb der letzten 24 Stunden zeigte im Studienverlauf eine stärkere Verbesserung der Schmerzsymptomatik im Kombinationsarm verglichen mit der Kontrolle (p=0,015). Die festgelegte Grenze für eine klinisch relevante Verbesserung wurde von der gesamten Studienpopulation jedoch nicht überschritten; anders für Patienten mit moderaten oder schweren Schmerzen bei Studieneinschluss. In beiden Therapiearmen wurden die Schmerzen klinisch relevant verbessert, wobei eine größere Schmerzreduktion im ADC-ICI-Arm festgestellt wurde (p=0,04).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität laut EORTC QLQ-C30 verringerte sich in den ersten drei Therapiewochen unter der Kombinationstherapie, um ab der vierten Woche wieder auf den Wert bei Studienbeginn anzusteigen. Im Kontrollarm verringerte sich die Lebensqualität ebenfalls, erreichte aber erst in der 20. Woche den Wert vom Studienbeginn. Die mediane Zeit bis zu einer bestätigten Verschlechterung der Lebensqualität laut EORTC QLQ-C30 betrug 5,9 vs. 3,2 Monate. Für die globale gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigte sich in der Subgruppe der Patienten mit moderaten bis schweren Schmerzsymptomen bei Studienbeginn eine klinisch relevante Verbesserung unter Enfortumab-Vedotin plus Pembrolizumab, nicht aber für die Chemotherapie (p=0,008). Ein signifikanter Vorteil der Kombinationstherapie wurde für alle Funktionsdomänen des EORTC QLQ-C30 beobachtet. Mit diesen Ergebnissen werde der Einsatz von Enfortumab-Vedotin plus Pembrolizumab auch aus Patientensicht bestätigt, schlussfolgerten die Autoren.

[1] Cigliola A, et al. Perioperative sacituzumab govitecan (SG) alone or in combination with pembrolizumab (Pembro) for patients with muscle-invasive urothelial bladder cancer (MIBC): SURE-01/02 interim results. ASCO 2024, Abstr. #LBA4517
[2] Gupta S, et al. Patient-reported outcomes (PROs) from a randomized, phase 3 trial of enfortumab vedotin plus pembrolizumab vs. chemotherapy in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial cancer. ASCO 2024, Abstr. #4502


Juni 2024 IS