Metastasietes hormonsensitives Prostatakarzinom
TALAPRO-3-Studie: PARP-Inhibitor bei hormonsensitiver Erkrankung mit HRR-Mutation wirksam
In der Phase-III-Studie TALAPRO-2 verlängerte die zusätzliche Gabe von Talazoparib zu Enzalutamid das radiologische progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom signifikant, der größte Nutzen wurde bei Patienten mit Veränderungen in Genen der homologen Rekombinationsreparatur beobachtet. TALAPRO-3 ist eine randomisierte Phase-III-Studie, in der der PARP-Inhibitor bei Patienten mit metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakarzinom (mCSPC) und HRR-Genveränderungen unter ADT verglichen wird.
Patienten und Methoden
Voraussetzung für die Studienteilnahme waren HRR-Genveränderungen, ein ECOG-Performance-Status von 0–1 sowie eine radiografisch (mittels Knochenszintigrafie, CT oder MRT) bestätigte metastasierte Erkrankung. Es war erlaubt, dass die Patienten zuvor eine bis zu dreimonatige ADT (mit oder ohne ARPI) gegen mCSPC erhalten haben, eine Docetaxel-Therapie war nicht zulässig. Insgesamt 599 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder täglich Talazoparib (0,5 mg) plus Enzalutamid (160 mg) oder Placebo plus Enzalutamid (160 mg), jeweils auf der Basis einer ADT. Zu den Stratifizierungsfaktoren gehörten de-novo-metastasierte Erkrankung versus Rezidiv, Erkrankung mit hoher versus niedriger Tumorlast sowie BRCA-mutierte versus nicht-BRCA-mutierte HRR-Veränderungen. Primärer Endpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) laut Prüfarztbericht.
Die Patienten waren median 68-70 Jahre alt und wiesen median einen PSA-Wert von 3,6 ng/ml auf. Bei 34-35% der Erkrankten lag eine BRCA1/2-Mutation vor, 65-66% hatten eine andere HRR-Gen-Alteration. Die häufigsten Alterationen wurden in den HRR-Genen ATM (27-29%), BRCA2 (29-31%), CDK12 (18-20%) und CHEK2 (15%) identifiziert. Bei 84-85% der Patienten lag eine de novo Erkrankung vor, 15-16% waren im rezidivierten Stadium. Bei 82% der Patienten war der Gleason Score ≥8, 58-59% der Patienten hatten Knochen- und Viszeralmetastasen.
Ergebnisse
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, es zeigte sich, dass unter Talazoparib plus Enzalutamid eine signifikante Verringerung des Risikos für eine radiologische Progression oder den Tod im Vergleich zu Placebo plus Enzalutamid erreicht wurde. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38 Monaten lag die Hazard Ratio für das rPFS bei 0,481 (95%-KI 0,357-0,647) und der p-Wert betrug <0,0001. Das mediane rPFS betrug im Placebo-Arm 45,8 Monate und war im Talazoparib-Arm noch nicht erreicht. Nach 36 Monaten lebten 76,6% versus 56,2% der Patienten ohne radiologischen Krankheitsprogress. In Subgruppenanalysen zeigte sich eine größere Risikoreduktion durch die Talazoparib-Gabe bei Patienten mit BRCA1/2-mutierten Tumoren (HR:0,368; 95%-KI 0,222-0,609) im Vergleich zu anderen Alterationen (HR: 0,567; 95%-KI 0,392-0,819). Die 36-Monats-rPFS-Raten lagen bei 77,2% versus 48,8% bei vorliegenden BRCA1/2 Mutationen und 76,2% versus 60,2% bei Vorliegen von anderen HRR-Gen-Alterationen.
In einer Zwischenanalyse zum Gesamtüberleben (OS) nach median 41 Monaten Nachbeobachtungszeit lag die Risikoreduktion zu Versterben bei 23% (HR: 0,767; 95%-KI 0,564-1,044; p=0,0905). Nach 36 Monaten waren 77,8% versus 71,6% der Patienten am Leben. In der zweiten Therapielinie hatten 45% versus 58% der Betroffenen mit Krankheitsprogress Docetaxel erhalten und 9% bzw. 27% den PARP-Inhibitor Olaparib.
Die Zeit bis zur PSA-Progression wurde durch Talazoparib signifikant verlängert (HR: 0,513; 95%-KI 0,370-0,712; p<0,0001), ebenso die Zeit bis zur nachfolgenden Therapie (HR: 0,514; 95%-KI 0,378-0,698; p<0,0001). Ein Ansprechen zeigten 74,7% versus 67,0% der Patienten, mit Komplettremissionen (CR) bei 23% versus 14%.
Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad 3-4 wurden bei 79% versus 41% der Patienten berichtet. Die Therapie mit Talazoparib oder Placebo brachen 19% versus 10% der Patienten ab, die Therapie mit Enzalutamid 11% versus 9%. Die häufigste Nebenwirkung im Talazoparib-Arm war Anämie (alle Grade: 71%, Grad 3-4: 51%). Bereits zu Therapiebeginn zeigten 43% der Patienten im Talazoparib-Arm eine Anämie Grad 1-2. Im Median setzte die Anämie Grad 3-4 nach 3,2 Monaten ein. Patienten mit Anämie Grad 3-4 wurden median 34,2 Monate, Patienten ohne Anämie Grad 3-4 35,9 Monate mit Talazoparib behandelt. Nur 5% der Patienten brachen die Talazoparib-Therapie aufgrund von Anämie ab. Mit Ausnahme der Appetitlosigkeit wurde mit dem EORTC QLQ-C30-Fragebogen kein klinisch relevanter Unterschied der Lebensqualität in den beiden Studienarmen berichtet.
TALAPRO-3-Studie: PARP-Inhibitor bei hormonsensitiver Erkrankung mit HRR-Mutation wirksam
In der Phase-III-Studie TALAPRO-2 verlängerte die zusätzliche Gabe von Talazoparib zu Enzalutamid das radiologische progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom signifikant, der größte Nutzen wurde bei Patienten mit Veränderungen in Genen der homologen Rekombinationsreparatur beobachtet. TALAPRO-3 ist eine randomisierte Phase-III-Studie, in der der PARP-Inhibitor bei Patienten mit metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakarzinom (mCSPC) und HRR-Genveränderungen unter ADT verglichen wird.
Patienten und Methoden
Voraussetzung für die Studienteilnahme waren HRR-Genveränderungen, ein ECOG-Performance-Status von 0–1 sowie eine radiografisch (mittels Knochenszintigrafie, CT oder MRT) bestätigte metastasierte Erkrankung. Es war erlaubt, dass die Patienten zuvor eine bis zu dreimonatige ADT (mit oder ohne ARPI) gegen mCSPC erhalten haben, eine Docetaxel-Therapie war nicht zulässig. Insgesamt 599 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder täglich Talazoparib (0,5 mg) plus Enzalutamid (160 mg) oder Placebo plus Enzalutamid (160 mg), jeweils auf der Basis einer ADT. Zu den Stratifizierungsfaktoren gehörten de-novo-metastasierte Erkrankung versus Rezidiv, Erkrankung mit hoher versus niedriger Tumorlast sowie BRCA-mutierte versus nicht-BRCA-mutierte HRR-Veränderungen. Primärer Endpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) laut Prüfarztbericht.
Die Patienten waren median 68-70 Jahre alt und wiesen median einen PSA-Wert von 3,6 ng/ml auf. Bei 34-35% der Erkrankten lag eine BRCA1/2-Mutation vor, 65-66% hatten eine andere HRR-Gen-Alteration. Die häufigsten Alterationen wurden in den HRR-Genen ATM (27-29%), BRCA2 (29-31%), CDK12 (18-20%) und CHEK2 (15%) identifiziert. Bei 84-85% der Patienten lag eine de novo Erkrankung vor, 15-16% waren im rezidivierten Stadium. Bei 82% der Patienten war der Gleason Score ≥8, 58-59% der Patienten hatten Knochen- und Viszeralmetastasen.
Ergebnisse
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, es zeigte sich, dass unter Talazoparib plus Enzalutamid eine signifikante Verringerung des Risikos für eine radiologische Progression oder den Tod im Vergleich zu Placebo plus Enzalutamid erreicht wurde. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38 Monaten lag die Hazard Ratio für das rPFS bei 0,481 (95%-KI 0,357-0,647) und der p-Wert betrug <0,0001. Das mediane rPFS betrug im Placebo-Arm 45,8 Monate und war im Talazoparib-Arm noch nicht erreicht. Nach 36 Monaten lebten 76,6% versus 56,2% der Patienten ohne radiologischen Krankheitsprogress. In Subgruppenanalysen zeigte sich eine größere Risikoreduktion durch die Talazoparib-Gabe bei Patienten mit BRCA1/2-mutierten Tumoren (HR:0,368; 95%-KI 0,222-0,609) im Vergleich zu anderen Alterationen (HR: 0,567; 95%-KI 0,392-0,819). Die 36-Monats-rPFS-Raten lagen bei 77,2% versus 48,8% bei vorliegenden BRCA1/2 Mutationen und 76,2% versus 60,2% bei Vorliegen von anderen HRR-Gen-Alterationen.
In einer Zwischenanalyse zum Gesamtüberleben (OS) nach median 41 Monaten Nachbeobachtungszeit lag die Risikoreduktion zu Versterben bei 23% (HR: 0,767; 95%-KI 0,564-1,044; p=0,0905). Nach 36 Monaten waren 77,8% versus 71,6% der Patienten am Leben. In der zweiten Therapielinie hatten 45% versus 58% der Betroffenen mit Krankheitsprogress Docetaxel erhalten und 9% bzw. 27% den PARP-Inhibitor Olaparib.
Die Zeit bis zur PSA-Progression wurde durch Talazoparib signifikant verlängert (HR: 0,513; 95%-KI 0,370-0,712; p<0,0001), ebenso die Zeit bis zur nachfolgenden Therapie (HR: 0,514; 95%-KI 0,378-0,698; p<0,0001). Ein Ansprechen zeigten 74,7% versus 67,0% der Patienten, mit Komplettremissionen (CR) bei 23% versus 14%.
Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad 3-4 wurden bei 79% versus 41% der Patienten berichtet. Die Therapie mit Talazoparib oder Placebo brachen 19% versus 10% der Patienten ab, die Therapie mit Enzalutamid 11% versus 9%. Die häufigste Nebenwirkung im Talazoparib-Arm war Anämie (alle Grade: 71%, Grad 3-4: 51%). Bereits zu Therapiebeginn zeigten 43% der Patienten im Talazoparib-Arm eine Anämie Grad 1-2. Im Median setzte die Anämie Grad 3-4 nach 3,2 Monaten ein. Patienten mit Anämie Grad 3-4 wurden median 34,2 Monate, Patienten ohne Anämie Grad 3-4 35,9 Monate mit Talazoparib behandelt. Nur 5% der Patienten brachen die Talazoparib-Therapie aufgrund von Anämie ab. Mit Ausnahme der Appetitlosigkeit wurde mit dem EORTC QLQ-C30-Fragebogen kein klinisch relevanter Unterschied der Lebensqualität in den beiden Studienarmen berichtet.
❏ Die Studie TALAPRO-3 zeigte eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des radiologischen progressionsfreien
Überlebens unter der Kombination von Talazoparib und Enzalutamid im Vergleich zu Enzalutamid allein bei Patienten mit metastasiertem,
hormonsensitivem Prostatakarzinom und HRR-Genveränderungen.
❏ Die Ergebnisse der TALAPRO-3-Studie stützen die Kombination von Talazoparib plus Enzalutamid als potenzielle Therapieoption für Patienten mit HRR-Gen-alteriertem mHSPC und unterstreichen den hohen Stellenwert einer frühen molekulargenetischen Testung bei Prostatakarzinom.
Agarwal N, et al. 2026.
TALAPRO-3: Talazoparib + enzalutamide (ENZA) compared with placebo + ENZA for the treatment of patients with metastatic
castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) harboring homologous recombination repair (HRR) gene alterations.
ASCO 2026, Abstr. #LBA5007
Juni 2026
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