Fortgeschrittenes Prostatakarzinom
Zusammenhang der PARP-Inhibitor-Behandlung mit der Prävalenz und Progression der klonalen Hämatopoese
Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Hemmer sind zur Behandlung einiger Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs zugelassen. Zu den seltenen, aber schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen das myelodysplastische Syndrom (MDS) und die akute myeloische Leukämie (AML). Die Auswirkungen von PARP-Inhibitoren auf die klonale Hämatopoese (CH), eine potenzielle Vorläuferläsion, die mit MDS und AML assoziiert ist, sind bei Prostatakrebs noch nicht vollständig aufgeklärt. In dieser Studie wurde geprüft, ob PARP-Inhibitoren die Prävalenz und Häufigkeit von CH erhöhen würden.
Das Vorliegen von CH wurde anhand von Leukozyten mithilfe einer 'ultratiefen, fehlerkorrigierten Sequenzierungsmethode' mit dualen eindeutigen molekularen Identifikatoren ermittelt, die auf 49 Gene abzielte, die bei CH und myeloiden Malignomen am häufigsten mutiert sind. Variantenallelfrequenzen (VAF) von ≥0,5% wurden als klinisch signifikant angesehen. Blutproben wurden vor und nach der PARP-Inhibitor-Behandlung entnommen.
Zehn Patienten erfüllten die Einschlusskriterien für diese Studie und wurden zwischen 2018 und 2022 aufgenommen. Das Durchschnittsalter zu Beginn betrug 67 Jahre, 90% waren Kaukasier. Bei der Diagnose von Prostatakrebs hatten sechs (60%) Patienten Gleason 7, einer Gleason 8 und drei Gleason 9 oder 10. 90% von ihnen hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine lokalisierte Erkrankung, 80% hatten sich zuvor einer Strahlentherapie gegen Prostatakrebs unterzogen und drei hatten früher oder aktuell geraucht. Fünf der 10 Patienten wurden mit PARP-Inhibitoren gegen biochemisches Rezidiv behandelt (im Rahmen einer klinischen Studie) und fünf wurden gegen metastasierte Erkrankung behandelt (entweder im Rahmen einer klinischen Studie oder als Standardbehandlung). Die meisten Studienteilnehmer (70%) wurden nur mit PARP-Inhibitoren behandelt und drei erhielten zum Zeitpunkt der PARP-Inhibitor-Behandlung gleichzeitig eine Androgenentzugstherapie. Neun Patienten wiesen eine bekannte Keimbahn- oder somatische Veränderung im homologen Rekombinationsreparaturweg auf.
Ergebnisse
Bei 60% der Patienten wurde vor der PARP-Inhibitor-Behandlung mindestens ein CH-Klon identifiziert. Zu Beginn der Studie wurden 10 CH-Alterationen identifiziert und 11 bei der Nachuntersuchung. DNMT3A (sechs Klone bei vier Patienten), TET2 (zwei Klone bei zwei Patienten) und PPM1D (zwei Klone bei zwei Patienten) waren die am häufigsten betroffenen CH-Gene, gefolgt von RAD21 (ein Klon bei einem Patienten).
Es wurden keine TP53-CH-Klone nachgewiesen. Der einzige neue CH-Klon und der größte Anstieg bei CH war bei PPM1D. Patient 1 hatte einen PPM1D-Klon, der von 0,7% VAF zu Beginn auf 7,4% nach der PARP-Inhibitor-Behandlung anstieg; Patient 4 hatte zu Beginn keinen nachweisbaren PPM1D-Klon und entwickelte nach der PARP-Inhibitor-Therapie einen PPM1D-Klon mit 0,9% VAF. Vier der DNMT3A-Klone nahmen im Laufe der Zeit tatsächlich ab, während einer stabil blieb und einer zunahm. Bemerkenswerterweise war keiner der in den Patientenproben nachgewiesenen CH-Klone nach der PARP-Inhibitor-Behandlung nachweisbar, während die Hälfte von ihnen im Laufe der Zeit expandierte. Vier Patienten (40%) blieben vor und nach der PARP-Inhibitor-Behandlung ohne signifikante CH-Klone. Alle diese Patienten hatten zuvor eine Bestrahlung erhalten.
Zusammenfassung
In dieser ersten vorläufigen Studie zur Erforschung der klonalen Hämatopoese bei PCa-Patienten, die eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren bekamen, wurde festgestellt, dass PARP-Inhibitoren die Belastung durch klonale Hämatopoese bei Männern, die mit diesen Wirkstoffen behandelt wurden, erhöhten, was ein potenzielles Signal für PPM1D-bedingtes CH darstellt.
Es sind weitere größere Studien mit längerer Nachbeobachtungszeit erforderlich, um die langfristigen klinischen Auswirkungen der PARP-Inhibitor-Behandlung auf das CH-Risiko zu verstehen.
CH=klonale Hämatopoese, MDS=myelodysplastisches Syndrom, AML=akute myeloische Leukämie, VAF=Variantenallelfrequenzen
Marshall CH, Gondek LP, Daniels V, et al. 2024. Association of PARP inhibitor treatment on the prevalence and progression of clonal hematopoiesis in patients with advanced prostate cancer. Prostate 84:954–958.
MRZ 2025
Red.
Zusammenhang der PARP-Inhibitor-Behandlung mit der Prävalenz und Progression der klonalen Hämatopoese
Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Hemmer sind zur Behandlung einiger Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs zugelassen. Zu den seltenen, aber schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen das myelodysplastische Syndrom (MDS) und die akute myeloische Leukämie (AML). Die Auswirkungen von PARP-Inhibitoren auf die klonale Hämatopoese (CH), eine potenzielle Vorläuferläsion, die mit MDS und AML assoziiert ist, sind bei Prostatakrebs noch nicht vollständig aufgeklärt. In dieser Studie wurde geprüft, ob PARP-Inhibitoren die Prävalenz und Häufigkeit von CH erhöhen würden.
Das Vorliegen von CH wurde anhand von Leukozyten mithilfe einer 'ultratiefen, fehlerkorrigierten Sequenzierungsmethode' mit dualen eindeutigen molekularen Identifikatoren ermittelt, die auf 49 Gene abzielte, die bei CH und myeloiden Malignomen am häufigsten mutiert sind. Variantenallelfrequenzen (VAF) von ≥0,5% wurden als klinisch signifikant angesehen. Blutproben wurden vor und nach der PARP-Inhibitor-Behandlung entnommen.
Zehn Patienten erfüllten die Einschlusskriterien für diese Studie und wurden zwischen 2018 und 2022 aufgenommen. Das Durchschnittsalter zu Beginn betrug 67 Jahre, 90% waren Kaukasier. Bei der Diagnose von Prostatakrebs hatten sechs (60%) Patienten Gleason 7, einer Gleason 8 und drei Gleason 9 oder 10. 90% von ihnen hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine lokalisierte Erkrankung, 80% hatten sich zuvor einer Strahlentherapie gegen Prostatakrebs unterzogen und drei hatten früher oder aktuell geraucht. Fünf der 10 Patienten wurden mit PARP-Inhibitoren gegen biochemisches Rezidiv behandelt (im Rahmen einer klinischen Studie) und fünf wurden gegen metastasierte Erkrankung behandelt (entweder im Rahmen einer klinischen Studie oder als Standardbehandlung). Die meisten Studienteilnehmer (70%) wurden nur mit PARP-Inhibitoren behandelt und drei erhielten zum Zeitpunkt der PARP-Inhibitor-Behandlung gleichzeitig eine Androgenentzugstherapie. Neun Patienten wiesen eine bekannte Keimbahn- oder somatische Veränderung im homologen Rekombinationsreparaturweg auf.
Ergebnisse
Bei 60% der Patienten wurde vor der PARP-Inhibitor-Behandlung mindestens ein CH-Klon identifiziert. Zu Beginn der Studie wurden 10 CH-Alterationen identifiziert und 11 bei der Nachuntersuchung. DNMT3A (sechs Klone bei vier Patienten), TET2 (zwei Klone bei zwei Patienten) und PPM1D (zwei Klone bei zwei Patienten) waren die am häufigsten betroffenen CH-Gene, gefolgt von RAD21 (ein Klon bei einem Patienten).
Es wurden keine TP53-CH-Klone nachgewiesen. Der einzige neue CH-Klon und der größte Anstieg bei CH war bei PPM1D. Patient 1 hatte einen PPM1D-Klon, der von 0,7% VAF zu Beginn auf 7,4% nach der PARP-Inhibitor-Behandlung anstieg; Patient 4 hatte zu Beginn keinen nachweisbaren PPM1D-Klon und entwickelte nach der PARP-Inhibitor-Therapie einen PPM1D-Klon mit 0,9% VAF. Vier der DNMT3A-Klone nahmen im Laufe der Zeit tatsächlich ab, während einer stabil blieb und einer zunahm. Bemerkenswerterweise war keiner der in den Patientenproben nachgewiesenen CH-Klone nach der PARP-Inhibitor-Behandlung nachweisbar, während die Hälfte von ihnen im Laufe der Zeit expandierte. Vier Patienten (40%) blieben vor und nach der PARP-Inhibitor-Behandlung ohne signifikante CH-Klone. Alle diese Patienten hatten zuvor eine Bestrahlung erhalten.
Zusammenfassung
In dieser ersten vorläufigen Studie zur Erforschung der klonalen Hämatopoese bei PCa-Patienten, die eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren bekamen, wurde festgestellt, dass PARP-Inhibitoren die Belastung durch klonale Hämatopoese bei Männern, die mit diesen Wirkstoffen behandelt wurden, erhöhten, was ein potenzielles Signal für PPM1D-bedingtes CH darstellt.
Es sind weitere größere Studien mit längerer Nachbeobachtungszeit erforderlich, um die langfristigen klinischen Auswirkungen der PARP-Inhibitor-Behandlung auf das CH-Risiko zu verstehen.
CH=klonale Hämatopoese, MDS=myelodysplastisches Syndrom, AML=akute myeloische Leukämie, VAF=Variantenallelfrequenzen
❏ Bei Männern mit Prostatakrebs, die mit PARP-Inhibitoren behandelt wurden, fand man heraus, dass PARP-Inhibitoren die CH-Last erhöhen.
Marshall CH, Gondek LP, Daniels V, et al. 2024. Association of PARP inhibitor treatment on the prevalence and progression of clonal hematopoiesis in patients with advanced prostate cancer. Prostate 84:954–958.
MRZ 2025
Red.
© 2003-2025 pro-anima medizin medien
–
impressum
–
mediadaten
–
konzeption
–
datenschutz