Prostatakrebs
Antagonisten von Apoptose-Inhibitoren steigern das Therapieansprechen

Die routinemäßig eingesetzten Therapien für fortgeschrittenen Prostatakrebs wie Androgendeprivationstherapie (ADT) und Chemotherapie sind Auslöser von zellulärem Stress und können hierdurch den intrinsischen Apoptoseweg aktivieren. Dabei ist der Erfolg allerdings relativ begrenzt. Als Ursache dafür wurden Apoptose-Inhibitoren (inhibitor of apoptosis protein, IAP) identifiziert. Das sind Regulatoren von Prozessen, die Überleben und Tod von Zellen regulieren. Zu dieser Familie gehörende Proteine sind im Prostatakrebs (PCa) häufig überexprimiert und beeinflussen über Chemoresistenz das Zellüberleben und sind Vermittler von Krankheitsprogression und ungünstiger Prognose (Silke & Meier, 2013).

Bcl-2-Proteine und der mitochondriale Apoptoseweg

Eine bedeutende Rolle bei der Regulierung des programmierten Zelltods kommt den Apoptoseregulatoren der Bcl-2-Proteinfamilie zu. Diese Proteine können grob in zwei Klassen eingeteilt werden, je nach pro­apoptotischer oder antiapoptotischer Wirkweise.

Das Erreichen von Krebszelltod durch Apoptose hängt vom Durchbrechen der Apoptoseschwelle ab. Dagegen führt die Hochregulierung antiapoptotischer Proteine der Bcl-2-Familie zu gesteigerter Tumorprogression durch Androgenunabhängigkeit und Behandlungsresistenz (Westaby et al., 2022). Als einem proapoptotischen Mitglied der Bcl-2-Familie kommt BID (Bcl-2 homology 3 [BH3] interacting domain death agonist) die Rolle als Effektor der kanonischen mitochondrialen Apoptose zu. Beim Empfang von Apoptosesignalen interagiert BID mit Bax, einem anderen Bcl-2.Protein. Das führt zur Einfügung von Bax in die Membran von Zellorganellen; bevorzugt in die äußere Mitochondrienmembran. Die Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran (MOMP) gehört zu zwei Mechanismen, über die es zur Aktivierung von Apoptose kommt. Insofern wurde dieser intrinsische mitochondriale Apoptoseweg auch als der Punkt bezeichnet, ab dem es für den Apoptose-Prozess kein Zurück mehr gibt, und der Zelltod unvermeidlich wird (Guilbaud & Galluzzi, 2023).

Caspase-vermitteltes Apoptoseansprechen auf Enzalutamid

Apoptose vermeidende Strategien gelten auch als potenzielle Mechanismen der Resistenz gegenüber Inhibitoren der Androgenrezeptor-Achse. Vorklinischer Untersuchungen zur Effektivität der Enzalutamid-Behandlung mit oder ohne Zusatz des IAP-Antagonisten AEG40995 wurden unter Verwendung der PCa-Zelllinie LNCaP mit markanten androgenabhängigen Merkmalen und davon abstammenden C4-2-Zellen durchgeführt (Pilling et al., 2017). Mit dem IAP-Inhibitor AEG40995 wird das Caspase-vermittelte Apoptoseansprechen auf Enzalutamid durch Herbeiführen des TNF-α-Signalwegs erweitert. Das lässt darauf schließen, dass IAP-Antagonisten die Sensitivität auf das Caspase-vermittelte Apoptoseansprechen auf Enzalutamid intensivieren können. Mit der Strategie der Apoptose-Auslösung mittels kleinmolekularer IAP-Antagonisten wie AEG40995 lässt sich das Ansprechen auf Krebstherapien erhöhen. Insbesondere Xenotransplantate von CRPC-Patienten mit Resistenzen gegenüber konventioneller ADT, AR-Inhibitoren der neuen Generation oder Chemotherapie sind zur Ermittlung effektiverer und spezifischeren Therapieoptionen vorteilhaft (Wang et al., 2021).


Guilbaud E, Galluzzi L, 2023. Adaptation to MOMP drives cancer persistence. Cell Res 33:93–94.
Pilling AB, Hwang O, Boudreault A, et al. 2017. IAP antagonists enhance apoptotic res­ponse to enzalutamide in castration-resistant prostate cancer cells via autocrine TNF-α signaling. Prostate 77:866–877.
Silke J, Meier P, 2013. Inhibitor of apoptosis (IAP) proteins–modulators of cell death and inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol 5: a008730.
Wang Y, Chen J, Wu Z, et al. 2021. Mechanisms of enzalutamide resistance in castration-resistant prostate cancer and therapeutic strategies to overcome it. Br J Pharmacol 178:239–261.
Westaby D, Jimenez-Vacas JM, Padilha A, et al. 2022. Targeting the intrinsic apoptosis pathway: A window of opportunity for prostate cancer. Cancers (Basel) 14: 51.

März 2024 Red.