In der Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms stellt die Reaktivierung der Androgenrezeptor (AR)-Signalachse nach dem Versagen von Therapien zur Kontrolle der Serumtestosteronspiegel eine der hauptsächlichen Herausforderungen dar. In den Tumorzellen bindet der AR an tausende genomischer Loci und reguliert hunderte von Gen-Promotoren. Darunter sind Kofaktoren der Transkription einbezogen, die das Chromatin-Remodellierung und die Transkriptionsaktivierung hervorrufen. Insofern bieten sich dem Tumor hinreichende Möglichkeiten, an sich physiologische Prozesse trotz der neuen Therapien zur Blockierung der adrenalen Androgensynthese und des AR-Signalwegs mit Abirateron bzw. Enzalutamid zu seinem Vorteil umzumünzen.

Inhibierung der Lipidkinase PIP5K1

Die Entwicklung und das Fortbestehen von fort­geschrittenem/kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) ist mit einer Vielzahl von Aspekten im Zusammenhang mit der AR-Signalübertragung verbunden (Aurilio et al., 2020). Die modifizierte Expression von Koaktivatoren und die damit verbundene anormale Transaktivierung der AR-Zielgene ist ein Faktor mit besonderem Einfluss auf Invasivität und gesteigerte Wahrscheinlichkeit des Überlebens (Feldman & Feldman, 2001). In diesem Zusammenhang wurde die Lipidkinase Phosphatidylinositol-4-Phosphat-5-Kinase alpha (PIP5K1) als maßgeblicher aktivierender Kofaktor der Transkription von AR-Zielgenen beschrieben, der mit Proliferation und Überleben von Prostatakrebszellen assoziiert ist (Semenas et al., 2014).

Die durch die PIP5K1 vermittelte funktionelle Verlinkung des AR mit der Matrixmetalloproteinase 9/vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (MMP9/VEGF)-Signalachse verleiht dem Androgenrezeptor die Rolle eines Schlüsselfaktors bei der Progression und Metastasierung von Prostatakrebs (PCa). Sowohl die MMP9 als auch der VEGF-Signalweg tragen entscheidend zur Vaskularisierung des Tumors und zur Invasion unter kastrationsresistenter Bedingung beitragen bei. In dieser Hinsicht wurden kooperative Mechanismen unter Einbeziehung der AR, der MMP9/VEGF-Signalachse und PIP5K1/AKT-Reaktionswegen nachgewiesen, die als Wegbereiter für Überleben und Tumor­invasion fungieren (Larsson et al., 2020).

Die PIP5K1 fungiert als ein vorgelagerter Regulator des AR und seiner Zielgene wie der Zyklin-abhängigen Kinase 1 (CDK1) und MMP9. Beides sind Schlüsselfaktoren für die Förderung von Wachstum, Überleben und Invasivität von PCa-Zellen. Die funktionelle Beteiligung der PIP5K1 an protumorigenen Mechanismen, macht die Lipidkinase zu einem vielversprechenden Ziel in der Krebstherapie; insbesondere zur Behandlung von CRPC (Wang et al., 2022).

Durch Blockade der PIP5K1-Funktion mithilfe des kleinmolekularen PIP5K1-Inhibitors ISA-2011B ließen sich das Wachstum und die Invasivität von CRPC-Zellen unterdrücken. Der inhibitorische Effekt des Inhibitors hemmt kooperative Mechanismen, in die AR-, MMP9- und PIP5K1/AKT-Signalwege einbezogen sind, durch die Wachstum und Invasivität des Prostatakarzinoms mobilisiert werden (Larsson et al., 2020).

Für die Stabilität des PIP5K1-Proteins und seiner Regulierung der mRNA-Expression des AR ist die N-terminale Domäne der Lipidkinase entscheidend. Bei Mäusen mit xenotransplantiertem Tumor und gezielter Deletion der N-terminalen Domäne von PIP5K1 war das Wachstum der Läsion im Vergleich zu Kontrollen mit PIP5K1 im Wildtyp-Zustand erheblich reduziert (Wang et al., 2022).

Die Lipidkinase PIP5K1 bildet mit der Androgenrezeptor-Spleißvarian­te-7 (AR-V7) Protein-Protein-Komplexe, die für AR-V7 stabilisierend sind und zur konstitutiven Aktivität des AR ohne C-terminale Ligandenbindungsdomäne beitragen. Zudem wurde gezeigt, dass die Signalwege der Zyklin-abhängigen Kinase 1 (CDK1) und des AR über die Lipidkinase PIP5K1 miteinander verbunden sind. Im Metastasengewebe von Prostatakrebs-Patienten wurde eine hohe Expressionsrate an AR-V7 nachgewiesen, die mit erhöhter PIP5K1-Expression korrelierte. Mit dem PIP5K1-Inhibitor ISA-2011B ließen sich bei Mäusen mit AR-V7 überexprimierenden CRPC-Xenograft-Tumoren Wachstum und Proliferation signifikant supprimieren. Hierdurch empfiehlt sich ISA-2011B in Kombination mit Enzalutamid als potenzielle Strategie zur Überwindung von Resistenz gegenüber Antiandrogen-Therapien bei CRPC-Patienten (Sarwar et al., 2016).

Aurilio G, Cimadamore A, Mazzucchelli R, et al. 2020. Androgen receptor signaling pathway in prostate cancer: From genetics to clinical applications. Cells 9: 2653.
Feldman BJ, Feldman D, 2001. The development of androgen-independent prostate cancer. Nat Rev Cancer 1:34–45.
Larsson P, Syed Khaja AS, Semenas J, et al. 2020. The functional interlink between AR and MMP9/VEGF signaling axis is mediated through PIP5K1/pAKT in prostate cancer. Int J Cancer 146:1686–1699.
Sarwar M, Semenas J, Miftakhova R, et al. 2016. Targeted suppression of AR-V7 using PIP5K1 inhibitor over­comes enzalutamide resistance in prostate cancer cells. Onco­target 7:63065-63081.
Semenas J, Hedblom A, Miftakhova RR, et al. 2014. The role of PI3K/AKT-related PIP5K1alpha and the discovery of its selective inhibitor for treatment of advanced prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 111:E3689–E3698.
Wang T, Sarwar1 M, Whitchurch JB, et al. 2022. PIP5K1 is required for promoting tumor progression in castration-resistant prostate cancer. Front Cell Dev Biol 10: 2022.
April 2024 jfs