Bei etwa 40-50% der Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) liegt ein Verlust der AKT-Phosphatase PTEN vor. Der Verlust von PTEN ist beim mCRPC assoziiert mit einer schlechten Prognose und einer reduzierten Wirksamkeit der Androgenrezeptor (AR)-Blockade. Die placebokontrollierte Phase-III-Studie IPATential150 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Ipatasertib plus Abirateron/Prednison bei therapienaiven mCRPC-Patienten mit asymptomatischer oder mild symptomatischer Erkrankung. Stratifiziert wurde u.a. nach immunhistochemisch nachgewiesenem PTEN-Status. In die Studie wurden 1.101 Patienten eingeschlossen, von denen 521 Patienten einen PTEN-negativen Tumor aufwiesen. Insgesamt waren die Patientencharakteristiken gut ausgewogen, mit einem medianen Alter von 70 Jahren, einer vorangegangenen Taxantherapie in 18% und mehrheitlich alleinigen Knochenmetastasen in 82-85% der Fälle.

Innerhalb der PTEN-defizienten Population wurde eine signifikante Verlängerung des radiologischen PFS (rPFS) durch Zugabe von Ipatasertib zu Abirateron beobachtet (HR=0,77; p=0,0335) (Abb.). Das mediane rPFS betrug 18,5 versus 16,5 Monate. Für die ITT-Population wurde ein Median von 19,2 versus 16,6 Monate festgestellt mit einer Hazard Ratio von 0,84) und einem p-Wert von 0,0431, der die prädefinierte statistische Signifikanz nicht erreichte. Die Ansprechrate lag bei 62% versus 39% für Patienten der PTEN-defizienten Population und die Dauer der Remissionen betrug 17,7 versus 13,9 Monate. Es gab keinen Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit (OS) zwischen den Behandlungsarmen.

Abb.: Radiologisch progressionsfreies Überleben (rPFS) innerhalb der PTEN-defizienten Population in der IPATential150-Studie (mod. nach De Bono J, et al. 2020.

Bei insgesamt 208 Patienten wurde eine PTEN-Defizienz mittels NGS (next generation sequencing) identifiziert. In dieser genaueren definierten Population wurde eine Risikoreduktion für einen radiologischen Progress um 35% beobachtet (HR=0,65; p=0,0206). Im Median lebten die Patienten 19,1 versus 14,2 Monate ohne Tumorprogression.

Unerwünschte Ereignisse führten bei 21,1% der Patienten zum Abbruch der Therapie mit Ipatasertib versus 5,1% unter Placebo, bei 39,9% versus 6,2% wurde die Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert. Die erhöhte Toxizität der Kombination könnte möglicherweise durch die Prophylaxe von Diarrhoe und kutanen Nebenwirkungen abgemildert werden.

Bericht: Dr. Ine Schmale, Westerburg

Quelle: De Bono J, et al. ESMO 2020, Abstr. #LBA4, European Society of Medical Oncology (ESMO) Virtual Congress, 19. bis 21. September 2020.

Oktober 2020