Blasenkrebs:
DNA-Methylierung als Risikofaktor

Es gilt heute als gesichert, dass epigenetische Veränderungen am Erbgut eine kausale Rolle in der Karzinogenese spielen. Ferner wurde erkannt, dass erhöhte Risiken für Krebserkrankungen auch mit Veränderungen der DNA-Methylierung in peripheren Blutzellen verbunden sein können. Aktuell wurde in Leukozyten genomweit nach DNA-Methylierungsprofilen gefahndet, die mit einem erhöhten Blasenkrebsrisiko im Zusammenhang stehen.

Die Studienpopulation umfasste 223 Patienten mit Blasenkrebs und 237 Kontrollen aus einer bevölkerungsbasierten Fall-Kontroll-Studie zum Blasenkrebs. Anhand der DNA-Methylierungsprofile in peripheren Blutzellen von 112 Fällen und 118 Kontrollen (Trainingsserie) wurden zunächst neun CpG-Loci identifiziert, die am weitestgehenden mit dem Krankheitsstatus im Zusammenhang stehen. Ihre Anwendbarkeit als Bio­marker für Blasenkrebs wurde in einer maskierten, unabhängigen Testreihe mit 111 Fällen und 119 Kontrollen überprüft.

Mithilfe der ‚recursively partitioned mixture model‘ (RPMM)-Klassifizierung der neun CpG-Loci in den 230 Proben der Testserie ergaben sich sieben Methylierungsklassen. Die Klassenzugehörigkeit in der Testreihe zeigte eine signifikante Korrelation mit dem Fall-Kontroll-Status (p <0,0001). Für jeden der neun CpG-Loci war der Methylierungsgrad bei den Fällen größer als bei den Kontrollen. Die Effektivität der Klassifizierung wurde anhand von ‚receiver operating characteristic‘ (ROC)-Kurven überprüft. Für die Methylierungsklasse alleine betrug die ‚area under curve‘ (AUC) 0,70. Nach Korrekturen für Alter, Geschlecht, Raucherstatus und familiäres Vorkommen von Blasenkrebs stieg die AUC auf 0,76. Die Zugehörigkeit zu drei der am meisten methylierten Klassen war mit einem 5,2-fach erhöhten korrigierten Risiko für Blasenkrebs behaftet.

Profile des epigenetischen Phänotyps von peripheren Blutzellen stehen im Zusammenhang mit der Suszeptibilität für Blasenkrebs.

Der DNA-Methylierungsgrad im Bereich von neun CpG-Loci scheint geeignet, als Biomarker für Blasenkrebs herangezogen zu werden. Die identifizierten Gene sind in verschiedene zelluläre Prozesse eingebunden. Daher sind funktionelle Konsequenzen interindividueller Unterschiede der DNA-Methylierung bislang unklar.

In der Klinik ist die Bestimmung der DNA-Methylierung leichter durchführbar als die Anwendung von Mutagen-Sensitivität Assays.



Marsit CJ, Koestler DC, Christensen BC, et al. 2011. DNA methylation array analysis identifies profiles of blood-derived DNA methylation associated with bladder cancer. J Clin Oncol 29:1133-1139.

September 2011   red.