Bipolare Androgentherapie bei kastrationsresistentem Prostatakrebs
 

Bei Prostatakrebszellen ist der Übergang vom hormonsensitiven in das kastrationsresistente Stadium vorwiegend mit adaptiv hochregulierter Expression des Androgenrezeptors (AR) verbunden. Auch wenn normalerweise davon ausgegangen wird, dass die gesteigerte AR-Expression als Resistenzfaktor gegenüber AR-Signaltransduktion fungiert, kann damit auch therapeutische Ansprechbarkeit bewirkt sein. Letzteres wurde an verschiedenen AR-überexprimierenden Prostatakrebs-Zelllinien festgestellt, bei denen die Exposition mit supraphysiologischen Testosteron-Spiegeln zu abgeschwächtem Zellwachstum und Zelltod führte. Diese therapeutische Strategie (bipolare Androgen-Therapie, BAT) ließ sich anhand einer Reihe prospektiver Studien in der Klinik nachvollziehen Schweizer et al. 2017:

Begründungen für die bipolare Androgentherapie

Isaacs et al.(2017) begründen die Methode des bipolaren Wechsels zwischen pharmakologisch hohem Testosteron und nachfolgendem raschen Abfall des Testosteronspiegels auf Kastrationsniveau wie folgt: Während der Karzinogenese in der Prostata erlangt der AR einen onkogenen Funktionszugewinn in Bezug auf die Lizenzierung der DNA-Replikation, die zur malignen Zellproliferation erforderlich ist. Dieser Umstand ist an die stark erhöhte Expression des AR-Proteins (>50–100-fach bei der nachfolgenden Progression zum metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC) unter der Androgenentzugstherapie gekoppelt.

Als Begründung für die BAT bei metastasiertem Prostatakrebs werden insbesondere zwei Mechanismen herausgestellt. Zum einen könnten antitumoröse Effekte bei hoher Testosteronzufuhr mit der Rolle des AR als DNA-Replikation-lizenzierender Faktor zusammenhängen. Dessen Anwesenheit im Zellkern ist erforderlich, um die DNA-Replikation einzuleiten. Während der frühen G1-Phase des Zellzyklus binden nukleäre AR in mCRPC-Zellen an den DNA-Startpunkt-Erkennungskomplex (origin recognition complex, ORC). Dieser ORC wird für die Lizenzierung der DNA-Replikation während der S-Phase benötigt. Die AR-ORC-Koppelung bleibt bis in die späte Mitose bestehen. Dann muss AR als Lizenzierungsfaktor durch Degradation entfernt werden, so dass im nächsten Zellzyklus relizensiert werden kann. Bei Vorliegen pharmakologischer Serum-Testosteronspiegel, überstabilisiert vermehrter Ligand ORC-gebundene AR und verhindert deren hinreichenden Abbau mit der Folge des Zelltods im folgenden Zyklus.

Ferner variiert das AR-Transkriptom wenn Zelllinien mit hoher AR-Expression entweder hohen oder niedrigen Androgenkonzen­trationen ausgesetzt sind. Bei hohem Androgen, reprimiert AR verschiedene Gene (AR wie auch an der Androgensynthese, der DNA-Synthese und der Proliferation beteiligte Gene.

Extremes Ansprechen auf die bipolare Androgentherapie

Teply et al. (2017) schildern den Fall eines 70-jährigen mCRPC-Patienten mit außergewöhnlich gutem und langanhaltendem BAT-Ansprechen. Der Mann war ursprünglich mit einem Gleason-9-Tumor vorstellig geworden und hatte sich einer radikalen Prostatektomie und nachfolgend einer Salvage-Strahlentherapie unterzogen. Als nach zwei Jahren das Prostata-spezifische Antigen (PSA) anstieg, folgten sequenziell antihormonelle Therapien mit Bicalutamid, Nilutamid, Ketoconazol und Enzalutamid (Abb.). Als es nach Enzalutamid zur Progression kam (die Zielläsion im iliakalen Lymphknoten betrug 3,3 cm), wurde die Therapie mit 400 mg Testosteroncypionat intramuskulär alle 28 Tage und kontinuierlich mit einem LHRH-Analogon fortgeführt. Der PSA-Spiegel sank nach zwei Zyklen unter die Nachweisgrenze und ist seit 20 Monaten nicht wieder angestiegen. Nach sechs Zyklen wurde komplettes radiographisches Ansprechen erreicht. Aktuell hat der Patient weiterhin keine Anzeichen der Krankheit in der Knochenszintigrafie und nicht nachweisbares PSA.

Abb.: Zeitlicher Verlauf der Prostata-spezifisches Antigen (PSA)-Spiegel als Reaktion auf die angezeigten hormonellen Therapien (Teply BA, et al. 2017).


Fazit

Supraphysiologische Testosteronspiegel sind in der Lage, pharmazeutische Effekte in Androgenrezeptor-überexprimierenden Prostatakrebszellen auszuüben, die zur Inhibition des Prostatakrebs-Wachstums führen.

Quellen:
Schweizer MT, Antonarakis ES, Denmeade SR, 2017. Bipolar androgen therapy: a para­doxical approach for the treatment of castrationresistant prostate cancer. Eur Urol 72:323-325.
Isaacs JT, Brennen WN, Denmeade SR, 2017. Rationale for bipolar androgen therapy (BAT) for metastatic prostate cancer, Cell Cycle, 16:1639-1640.
Teply BA, Kachhap S, Eisenberger MA, Denmeade SR, 2017. Extreme response to high-dose testosterone in BRCA2- and ATM-mutated prostate cancer. Eur Urol 71:497-499.



 

März  2018

Drucken jfs


 

fusszeile

 
       © 2003-2021 pro-anima medizin medien   –   impressum   –   mediadaten   –   konzeption
  –   datenschutz