AR-Inhibition - eine potenzielle Behandlungsstrategie bei schweren COVID-19-Symptomen bei Männern
 

Klinische Daten lassen erkennen, dass schwere Komplikationen und am Troponin-T-Spiegel erkennbare Herzschäden bei Covid-19-Patienten signifikant mit einem abnormalen Androgen-Status assoziiert sind. In dieser Richtung wird nach Strategien gefahndet, mit denen sich bei Männern der erhöhten Suszeptibilität für schwere Verläufe der Covid-19-Erkrankung entgegenwirken lässt.

Coronaviren infizieren Zellen durch Endozytose ihres an Angiotensin-konvertierendes Enzym 2 (ACE2) gebundenes Spike-Proteins. Bei hohem ACE2-Spiegel wie ihn die Lungen, das Herz und die Nieren aufweisen, kann es zu deren Versagen mit letaler Komplikation kommen.

Mit einem Hochdurchsatz-Screening-Verfahren für Wirkstoffe identifizierte eine amerikanische Arbeitsgruppe therapeutische Kandidaten, mit deren Hilfe sich die ACE2-Spiegel in kultivierten menschlichen Herzmuskelzellen reduzieren lassen. Unter den Treffern dieser Analyse stach eine Medikamentengruppe – die 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren – heraus. Demnach fungiert der Androgenrezeptor (AR)-Signalweg als Hauptmodulator der ACE2-Spiegel in Herzmuskelzellen.

Um experimentell zu untersuchen, ob den SARS-CoV-2-Viren die Zellinvasion durch Inhibition der AR-Signaltransduktion verwehrt ist, wurden humane Herzzellen in Kultur mit einer rekombinanten Spike-Rezeptorbindungsdomäne (RBD) inkubiert. Nach 24-stündigere Exposition ließ sich die Ko-Lokalisation des Spike-RBD und ACE2 exprimierenden Zellen mittels Immunfluoreszenz erkennen. Durch Präinkubation mit dem 5-alpha-Reduktase-Inhibitor Dutasterid wurden die ACE2-Spiegel signifikant abgesenkt und die Internalisierung der Spike-RBD vermindert. Mit 5-Dihydrotestosteron wurde der gegenteilige Effekt erzielt.

Die Ergebnisse liefern Einblicke in die Mechanismen erhöhter Suszeptibilität bei männlichen Covid-19-Patienten für schweren Krankheitsverlauf und identifizieren AR-Inhibition als eine potenzielle Behandlungsstrategie.

Fazit

• Die Studienergebnisse liefern wichtige Erkenntnisse über den Mechanismus der ACE2-Regulierung.

• Die Rolle des Androgenrezeptor-Signalwegs bei der Covid-19-Infektion wird auf molekularer Ebene belegt.

• AR-Inhibition wurde als eine potenzielle Behandlungsstrategie von Männern mit Covid-19-Erkrankung identifiziert.



Ghazizadeh Z, Majd H, Richter M, et al. 2020. Androgen Regulates SARS-CoV-2 Receptor Levels and Is Associated with Severe COVID-19 Symptoms in Men. bioRxiv preprint https://doi.org/10.1101/2020.05.12.091082.


 

Juni  2020

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