Unter Active Surveillance ist die Behandlung von Prostatakrebs-Patienten erst vorgesehen, wenn von einer
Krankheitsprogression auszugehen ist. Damit kann Männern mit einer Prostatakrebsdiagnose wertvolle Lebenszeit
bis zur erforderlichen Intervention hinzugewonnen, oder gegebenenfalls die mit der Prostatakrebstherapie vielfach
verbundene Morbidität und Einschränkung von Lebensqualität ganz erspart werden. Watchful Waiting ist hingegen
mit der Erwartung verbunden, Prostatakrebs möglichst ohne jegliche Therapie unter beobachtetem Abwarten einfach
„aussitzen“ zu können. Dadurch soll älteren Männern mit gravierender Komorbidität die Belastung einer Therapie
nicht zugemutet werden, wenn ohnehin anzunehmen ist, dass ein frühes, lokalisiertes Prostatakarzinom während
der verbleibenden Lebensspanne des Patienten nicht zu einer lebensbedrohenden Krankheit voranschreitet. Als
wesentliche Herausforderung bei Überwachungsstrategien gilt die Festlegung auf Kriterien für die Eignung von
Patienten und auf Parameter für Progression. Um Patienten der für sie geeigneten Therapie zuführen zu können,
wird nach prognostischen Markern gefahndet, die in der Lage sind, Prostatakarzinome zu identifizieren, die trotz
günstiger klinischer Parameter zu aggressivem Verhalten neigen.
Active Surveillance ist die gegenüber Watchful Waiting ...
... heute eher akzeptierte Strategie zum Erhalt von Lebensqualität nach einer Prostatakrebsdiagnose. In zahlreichen
publizierten Stellungnahmen der jüngsten Vergangenheit lässt sich zunehmend der Konsens erkennen, Therapien bei
Patienten mit einem Niedrigrisiko-Prostatakarzinom erst einmal aufzuschieben. Das trägt der Erkenntnis Rechnung,
dass bei den in der Prostata-spezifischen Antigen (PSA)-Ära vermehrt entdeckten Niedrigrisiko-Prostatakarzinomen
zwischen Entdeckung und Progression zumeist eine erhebliche Zeitspanne besteht. Während dieser Zeit soll dem Patienten
ein hohes Maß an Lebensqualität bewahrt werden, ohne die Aussicht auf Heilung zu schmälern. Das geschieht unter der
Prämisse, dass zu einer Therapie geraten wird, sobald erste Anzeichen für Progression erkennbar sind.
Aggressive Prostatakarzinome mit dennoch günstigen klinischen
Parametern identifizieren zu können, hat oberste Priorität
Active Surveillance setzt somit voraus, dass Patienten nach festgelegten Kriterien für Niedrigrisiko-Prostatakrebs
(bzw. für ältere Patienten über 70 Jahre unter Umständen auch für Intermediärrisiko-Prostatakrebs) in das Programm
aufgenommen werden und zur Therapie übergegangen wird, sobald eine Risikoprogression anhand definierter Parameter
festgestellt wird. Andererseits besteht sowohl über optimal geeignete Eignungskriterien für Active Surveillance als
auch über die Festlegung hinreichend sicherer Merkmale für die Progression noch weitgehend Unklarheit. An verschiedenen
akademischen Instituten weltweit gibt es eine Reihe größerer Studienkohorten, deren Eingangskriterien für Active
Surveillance sich in einigen Punkten unterscheiden. Dementsprechend schwankte der für Active Surveillance in Frage
kommende Anteil an der Gesamtheit der Prostatakrebs-Patienten in sehr weiten Grenzen [3].
Beim Watchful Waiting wird bei Patienten mit frühem Prostatakrebs auf Therapiemaßnahmen mit kurativer Absicht
zumeist bewusst verzichtet. Hierdurch soll insbesondere älteren Patienten ab ca. 70 Jahren mit Komorbiditäten
und überschaubarer Lebenserwartung die Belastung einer Operation oder von Bestrahlungen erspart bleiben. Bei
auftretenden Beschwerden reich zumeist eine palliative Androgendeprivationstherapie aus.
Watchful Waiting versus radikale Prostatektomie: Langzeitergebnisse der Scandinavian Prostate Cancer Group-4 Randomized Trial ...
... ergeben für die radikale Prostatektomie gegenüber Watchful Waiting eine geringere krebsspezifische Mortalitätsrate [4].
Für diese Vergleichsstudie waren von Oktober 1989 bis Februar 1999 insgesamt 695 Männer mit frühem Prostatakrebs randomisiert entweder
dem Watchful Waiting oder der radikalen Prostatektomie zugewiesen worden. Während einer Nachbeobachtungszeit von median 12,8 Jahren
verstarben 166 von 347 Patienten in der Prostatektomie-Gruppe und 201 von 348 Patienten in der Watchful-Waiting-Gruppe.
Davon waren 55 bzw. 81 Todesfälle im Zusammenhang mit der Krebserkrankung. Darüber hinaus ergibt die aktuelle Analyse der Studie auch
Vorteile für die radikale Prostatektomie hinsichtlich Gesamtsterblichkeit und Metastasierungsrisiko. Bei Stratifizierung der Patienten
in eine Subgruppe unter 65 Jahre und eine Subgruppe mit Männern ab 65 Jahre war der Benefit allerdings auf die jüngeren Männer beschränkt.
Doch ältere Männer schienen vom Watchful Waiting insofern zu profitieren, als sie auch ohne Operation keine höhere Gesamtsterblichkeit
und krebsspezifische Mortalität (Abb. 1) wie auch kein höheres Metastasierungsrisiko hatten wie nach der radikalen Prostatektomie.
Diesbezügliche Unsicherheiten sind durch den Mangel an statistischer Power in der Studienpopulation bedingt. Die aktuelle Analyse weist
mit 15 Patienten des Gesamtkollektivs, die therapiert werden müssen, um einen Todesfall zu vermeiden, gegenüber der vorausgegangenen mit
noch 19 Patienten einen erhöhten Nutzeffekt der radikalen Prostatektomie aus. Bei Männern unter 65 Jahren waren es nur sieben Fälle.
John Hopkins Active-Surveillance-Programm: Das aktuelle Update bestätigt, dass ...
... das überwachte Abwarten mit kurativer Intention bei sorgsam ausgewählten Patienten eine sichere Alternative zur unmittelbaren
Intervention darstellt [5]. Für die Aufnahme in dieses Programm gelten besonders strenge Auswahlkriterien. Als
Kandidaten kommen in erster Linie Patienten jeden Alters in Frage, deren Prostatakarzinom mit einem sehr niedrigen Risiko behaftet
ist. Das beinhaltet ein klinisches Stadium T1c, eine PSA-Dichte <0,15 ng/ml, einen Gleason Score 6 und höchsten zwei Stanzen mit
Krebsgewebe, dessen Anteil pro Stanze maximal 50% beträgt [6]. Darüber hinaus konnten sich Patienten mit Komorbiditäten oder aus
persönlichen Gründen auch bei Nichterfüllung einiger Kriterien aufnehmen lassen, vorausgesetzt ihr Tumor wies einen Gleason Score 6
auf. Bei letzteren Patienten war es wahrscheinlicher als bei den Patienten, die alle Kriterien für sehr niedrig risikobehaftete
Prostatakarzinome erfüllten, dass es bei Biopsien unter der Überwachung zu einer Reklassifizierung ihres Tumors kam. Allerdings
bestand zwischen beiden Gruppen kein Unterschied hinsichtlich der Inzidenzrate der Gleason Score Upgradings. In der Gesamtkohorte
betrug die mediane Zeit ohne Intervention nach der Diagnosestellung 6,5 Jahre (0 bis 15 Jahre). Nach zwei, fünf und zehn Jahren
war bei 81%, 59% bzw. 41% keine Progression feststellbar. Prostatakrebs-bedingte Todesfälle traten nicht auf.
Bei eng gefassten Eignungskriterien für Active Surveillance ...
... minimiert sich die Notwendigkeit, eine Therapie vornehmen zu müssen [7]. An der Universität von Miami (Florida) galten ein
Gleason Score 6, PSA 10 ng/ml und zwei oder eine positive Stanze mit jeweils 20% Tumoranteil als Voraussetzung für die Teilnahme
am Active-Surveillance-Programm. Im Studienkollektiv mit 230 Patienten betrug das mittlere Alter 63,4 Jahre. Nach einer
mittleren Überwachungsperiode von 44 Monaten waren noch 86% der Patienten ohne Anzeichen von Progression. Insgesamt 32 der 230 Studienteilnehmer
wurden im Mittel nach 33 Monaten einer Therapie zugewiesen. Davon waren 12 radikale Prostatektomien. Das dabei ermittelte pathologische
Stadium der Tumoren unterschied sich nicht von dem bei Patienten mit Niedrigrisiko-Prostatakrebs, der unmittelbar nach der Diagnosestellung
resektiert worden war.
Bei zunehmend enger gefassten Eignungskriterien für Active Surveillance ist allerdings zu bedenken, dass sich zwar der Anteil der Patienten
reduziert, bei denen sich eine Therapie letztendlich sogar erübrigt, andererseits aber einem Großteil der Prostatakrebs-Patienten die
Chance genommen wird, zumindest vorübergehend durch die aufgeschobene Therapie profitieren zu können. Bei den Eingangskriterien für Active
Surveillance gilt es daher einen Kompromiss zu finden, der einen Ausgleich zwischen Sicherheit und individuellem Nutzeneffekt gewährleistet.
Bei sorgfältiger Patientenauswahl ist die Sorge unbegründert, dass durch Active
Surveillance die Gelegenheit zur Heilung verpasst wird
Auch ausgewählte Prostatakrebs-Patienten mit intermediärem Risikoprofil ...
... werden als mögliche Kandidaten für Active Surveillance erachtet [8]. Prostatakrebs-Patienten mit einem intermediärem
Risikoprofil hatten einen Cancer of Prostate Risk Assessment (CAPRA) Score 3 bis 5 – einer validierten Definition für intermediäres
Risiko – oder einen niedrigeren CAPRA Score bei einem Tumor mit dem Gleason Score 3 + 4. Von 476 beobachteten Männern waren 376 mit
niedrigem Risiko (Gruppe 1) und 90 mit intermediärem Risiko (Gruppe 2) eingestuft worden. In Relation zur Gruppe 1 hatten die Männer in
Gruppe 2 ein höheres Durchschnittsalter, einen höheren mittleren PSA-Spiegel und mehr positive Stanzbefunde.
Abb. 2).
Patienten mit Intermediärrisiko-Prostatakrebs, d.h. mit einem Gleason Score 3 + 4 oder einem PSA-Spiegel über 10 ng/ml bilden mit 29% auch
einen beträchtlichen Bestandteil der Studienkohorte an der Universität Toronto. Die Patienten sind über 70 Jahre alt und mit signifikanter
Komorbidität belastet. Dennoch wird eine niedrige 10-jährige krebsspezifische Mortalität berichtet [9].
Allein der PSA-Anstieg auf über 10 ng/ml unter Active Surveillance ...
... scheint den Übergang zur Therapie eines Prostatakrebs-Patienten nicht zu rechtfertigen, wenn keine weiteren Anzeichen einer
Tumorprogression vorliegen [10]. Von 238 Patienten mit einem Niedrigrisiko-Prostatakarzinom (Gleason 3+3,
PSA 10 ng/ml, cT-Stadium 2a, max. 3 positive Stanzen, 50% jeder Stanze positiv) verfehlten 61 beim Follow-up die Eingangskriterien.
Bei 34 dieser Patienten wurde die Einhaltung der Eingangskriterien nur durch den Anstieg des PSA-Spiegels auf über 10 ng/ml
verletzt, und in nur fünf dieser Fälle kam es in einer folgenden Biopsie zur Höherstufung des Tumors.
Insgesamt 27 Männer (11%) wurden zumindest über einen Zeitraum von fünf Jahren ohne Anzeichen einer Progression überwacht.
Die progressionsfreie Überlebensrate über fünf Jahre betrug unter Zugrundelegung der vollständigen Eignungskriterien 60% und
76% ohne Berücksichtigung eines alleinigen PSA-Anstiegs (Abb. 3).
Durch verzögerte Prostatektomie unter Active Surveillance ...
... werden keine Heilungschancen vergeben [11]. Die aktuelle Studie bestätigt frühere, auf kürzerer
Nachbeobachtungszeit basierende Befunde insofern, als eine radikale Prostatektomie nach unterschiedlich langer Active
Surveillance (7 bis 76 Monate) gegenüber der unmittelbar nach Diagnosestellung vorgenommenen Operation kein nachteiliges
pathologisches Ergebnis zur Folge hatte.
Eine längere Zeitdauer unter Active Surveillance bis zur radikalen Prostatektomie wirkt sich nicht nachteilig auf
das pathologische Ergebnis aus: Der Anteil an Patienten mit Gleason-Höherstufung 7, mit Stadienerhöhung auf pT3 oder
mit positiven Schnitträndern unterschied sich bei Zeitdauern unter Active Surveillance von sechs bis 18 Monaten
oder darüber nicht. Bei 167 Patienten mit Niedrigrisiko-Prostatakrebs betrug das biochemisch krankheitsfreie
Überleben nach unmittelbarer radikaler Prostatektomie 98%. In 15 Fällen von Active Surveillance und mindestens
vier Jahren Überwachung vor der Operation waren es entsprechend 100%.
Akzeptanz der Active Surveillance bei Männern mit Niedrigrisiko-Prostatakrebs nimmt zu
In einem Studienkollektiv mit 202 Patienten, deren Diagnose Niedrigrisiko-Prostatakrebs anhand einer Erstbiopsie gestellt worden war, entschieden
sich 86 Patienten (43%) für die unverzügliche Behandlung. Die restlichen 116 (57%) Männer unterzogen sich einer wiederholten Biopsie, um bei
Active Surveillance berücksichtigt zu werden. Danach wurde 27 Patienten aufgrund von Parametern, die auf ein höheres Risiko hindeuten, zur
unmittelbaren Therapie geraten. Während einer 33 Monate dauernden Überwachung wurden letztendlich 16 der verbliebenen 89 Teilnehmer einer
Therapie zugeführt und acht wurde aufgrund ungünstiger klinischer Merkmale bei einer folgenden Untersuchung eine Therapie nahe gelegt.
Die Analyse ergab, dass 89% der Patenten unter Active Surveillance drei Jahre nicht mit der Notwendigkeit interventioneller Maßnahmen
konfrontiert wurden, und dass 93% der Patienten von der Empfehlung zur Therapie unbehelligt blieben. Es wurde konstatiert, dass ein
Upstaging zu eher aggressivem Krebs über die relativ kurze Nachbeobachtungszeit bei sorgfältig selektionierten Patienten nur verhältnismäßig
selten vorgenommen werden muss [12].
Prostatakrebs-Patienten unter Active Surveillance zeigen sich weit überwiegend mit ihrer Entscheidung zufrieden
Bei der Entscheidung für Active Surveillance oder die unmittelbare Behandlung spielen Patienten überwiegend eine passive Rolle. In einer Umfrage
gaben nur 27% der Patienten an, die Entscheidung aktiv beeinflusst zu haben, 41% hatten gemeinsam mit dem Urologen entschieden und 32% räumten
eine passive Rolle ein. Es zeigte sich auch, dass Männer, die sich für Active Surveillance entschieden hatten, im Nachherein mit ihrer
Entscheidung zufrieden waren. Nur wenige Männer äußerten sich besorgt darüber, dass die Krankheit unkontrolliert fortschreiten könnte [13].
Fazit
Für Patienten mit Niedrigrisiko-Prostatakrebs hat sich die Strategie der Active Surveillance in prospektiven Studien an
verschiedenen akademischen Instituten als durchführbar und sicher erwiesen. Die Untersucher kommen übereinstimmend zu
diesem Ergebnis, obwohl die Eignungskriterien für die einzelnen Studienkohorten unterschiedlich waren und abweichende
Definitionen für Progression galten. Als wesentliche Voraussetzung für eine gesteigerte Akzeptanz der Active Surveillance
bei Urologen und Patienten sollte in den nächsten Jahren ein Konsens über die Definition der Eignung und die Festlegung
auf das Erkennen von Progression hergestellt werden. Die Befürchtung, das Zeitfenster für die Heilung von Prostatakrebs
könnte unter Active Surveillance ungenutzt verstreichen, scheint unbegründet. Zudem sind durch die verzögerte radikale
Prostatektomie keine nachteiligen pathologischen Ergebnisse zu gewärtigen.
Literatur:
[1] Bechis SK, Carroll PR, Cooperberg MR. 2011.
Impact of age at diagnosis on prostate cancer treatment and survival. J Clin Oncol 29:235-241.
[2] Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. 2009.
Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study N Engl J Med 360:1320-1328.
[3] Cooperberg MR, Carroll PR, Klotz L. 2011.
Active Surveillance for prostate cancer: progress and promise. J Clin Oncol 29:3669-3676.
[4] Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. 2011.
Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 364:1708-1717.
[5] Tosoian JJ, Trock BJ, Landis P, et al. 2011.
Active surveillance program for prostate cancer: an update of the John Hopkins experience. J Clin Oncol 29:2185-2190.
[6] Mohler J, Bahnson RR, Boston B, et al. 2010.
NCCN clinical practice guidelines in oncology: Prostate cancer. J Natl Compr Canc Netw 8:162-200.
[7] Soloway MS, Soloway CT, Eldefrawy A, et al. 2010.
Careful selection and close monitoring of low-risk prostate cancer patients on active surveillance minimizes
the need for treatment. Eur Urol 58:831-835.
[9] Klotz L, Zhang L, Lam A, et al. 2010.
Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer.
J Clin Oncol 28:126-131.
[8] Cooperberg MR, Cowan JE, Hilton JF, et al. 2011.
Outcomes of active surveillance for men with intermediate-risk prostate cancer. J Clin Oncol 29:228-234.
[10] Adamy A, Yee DS, Matsushita K, et al. 2011.
Role of prostate specific antigen and immediate confirmatory biopsy in predicting progression during active
surveillance for low risk prostate cancer. J Urol 185:477-482.
[11] Dall´Era MA, Cowan JE, Simko J, et al. 2010.
Surgical management after active surveillance for low-risk prostate cancer: pathological outcomes compared
with men undergoing immediate treatment. BJU Int 107:1232-1237.
[12] Miocinovic R, Jones JS, Pujara AC, et al. 2011.
Acceptance and durability of surveillance as a management choice in men with screen-detected. low-risk
prostate cancer: improved outcomes with stringent enrollment criteria. Urology 77:980-985.
[13] Davison BJ, Goldenberg SL. 2011.
Patient acceptance of active surveillance as a treatment option for low-risk prostate cancer.
BJU Int DOI: 10.1111/j.1464-410X.2011.10200.x