DGU-Kongress 2015: Osteoprotektion beim Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen
Überlegene Wirkung von Denosumab gegenüber Zoledronsäure


Profitieren alle Patienten mit Prostatakarzinom und Knochenmetastasen von einer Osteoprotektion? Über das Pro und Kontra diskutierten Experten anlässlich einer Oxford-Debatte auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU). Beim ossär metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) waren sich Pro- und Kontra-Diskutant einig: Diese Patienten sollten standardmäßig – wie in nationalen und internationalen Leitlinien empfohlen [1, 2] – Denosumab (XGEVA®) erhalten, auch wenn noch keine Symptome vorhanden sind oder nur einzelne Metastasen vorliegen. Beim hormonsensiblen Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen (mHSPC) profitieren nach Ansicht der Experten besonders Patienten mit bestimmten Risikofaktoren – beispielsweise schlechtes Ansprechen auf die Androgendeprivation, hohes Risiko für Knochenkomplikationen – von der osteoprotektiven Supportivtherapie mit Denosumab.

In einer der drei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien wurde Denosumab bei rund 1.000 CRPC-Patienten mit Knochenmetastasen erfolgreich geprüft: Der RANK-Ligand-Inhibitor war bei mehreren Endpunkten effektiver als das Bisphosphonat Zoledronsäure: So wurde das Risiko für das Auftreten der ersten sowie der ersten und nachfolgenden Knochenkomplikationen (SRE, skeletal related events) im Vergleich zu Zoledronsäure signifikant um je 18% gesenkt (HR 0,82; p=0,008) und um 3,6 Monate hinausgezögert [3]. Zudem verzögerte Denosumab die Schmerzprogression, sodass Patienten erst später auf ein starkes Analgetikum ein- oder umgestellt werden mussten. Letztlich wurde so auch die Lebensqualität im Vergleich zu Zoledronsäure verbessert. Prof. Dr. Dorothea Weckermann, Chefärztin der Urologischen Klinik, Klinikum Augsburg, kam daher als Pro-Diskutantin der Debatte zu dem Resümee: „Denosumab ist die stärker osteoprotektiv wirkende Substanz beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom und daher in dieser Situation Standard.“ Sie machte darauf aufmerksam, dass Denosumab, anders als Zoledronsäure, auch bei hochgradiger Niereninsuffizienz sicher eingesetzt werden kann und damit breiter anwendbar ist.

Überzeugende Studiendaten

Kontra-Diskutant Prof. Dr. Peter Hammerer, Chefarzt der Klinik für Urologie und Uroonkologie, Klinikum Braunschweig, erklärte, den überzeugenden Studiendaten nichts entgegensetzen zu können. „Die osteoprotektive Begleittherapie beim ossär metastasierten CRPC ist Standard und wird in allen Leitlinien empfohlen. Dabei hat sich Denosumab gegenüber Zoledronsäure als vorteilhafter erwiesen“, so Hammerer. Er geht davon aus, dass die osteoprotektive Therapie in Zukunft wegen des vermehrten Einsatzes neuer Substanzen wie Abirateron, Radium-223 oder Enzalutamid beim metastasierten Prostatakarzinom weiter an Bedeutung gewinnen wird. Beispielhaft nannte er Studiendaten mit Radium-223: Bei Kombination von Denosumab mit dem Alphastrahler wurde das Überleben im Vergleich zu Radium-223 allein deutlich verlängert [4].

Die Therapie mit Denosumab wird in der Regel gut vertragen. Eine mögliche Nebenwirkung der antiresorptiven Therapie mit Denosumab ebenso wie mit Zoledronsäure sind Kieferosteonekrosen (ONJ), welche unter den beiden Substanzen ähnlich häufig auftreten. Bei 93% der Patienten, die eine ONJ entwickelten, waren maßgeblich Zahnextraktionen, zahnärztliche Eingriffe und schlechte Mundhygiene als Risikofaktoren verantwortlich [5]. Eine entsprechende Prophylaxe kann das ONJ-Risiko senken. Weckermann nannte die Sanierung von Gebiss- und Kieferschäden vor Therapiestart, sorgfältige Mundhygiene, Kontrolle des Kalziumspiegels vor und während der Therapie sowie eine ausreichende Kalziumsubstitution.

Zulassung von Denosumab: unabhängig vom Kastrationsstatus

Bei ossär metastasierten hormon-sensitiven Patienten sprach sich Hammerer für eine differenzierte Risikoevaluation aus: Die Indikation für eine Osteoprotektion sollte von Tumorbiologie und Ausmaß der ossären Metastasierung abhängig gemacht werden; auch sind Risikofaktoren für Knochenkomplikationen bei der Indikationsstellung zu berücksichtigen. Weckermann erachtet die Osteoprotektion in diesem Kollektiv als sinnvoll, da Knochenmetastasen Schmerzen und Folgekomplikationen verursachen. Zudem begünstigt die Androgendeprivation die Entwicklung einer Osteoporose und erhöht so ihrerseits das Frakturrisiko. Sie plädierte daher bei HSPC-Patienten mit hoher Metastasenlast, primärer Chemo-Hormontherapie, schlechtem Ansprechen auf die Androgendeprivation und Risikofaktoren für Knochenkomplikationen für die Gabe von Denosumab. Die Zulassung von Denosumab beim ossär metasierten Prostatakarzinom ist unabhängig vom Kastrationsstatus; der RANK-Ligand-Inhibitor kann auch bei HSPC-Patienten mit Knochenmetastasen zulassungsgemäß eingesetzt werden und wird dort auch erstattet, betonte Weckermann.

(Tumortherapie)-induzierte Osteoporose

Die Osteoprotektion mit Denosumab hat beim ossär metastasierten Prostatakarzinom einen hohen Stellenwert, resümierte Prof. Dr. Dr. h.c. Manfred Wirth, Klinikdirektor, Klinik und Poliklinik für Urologie, Dresden, und Vorsitzender der Oxford-Debatte. Aber auch asymptomatische ossär metastasierte Patienten haben oft ein hohes Progressionsrisiko und können von Denosumab profitieren. Wirth wies abschließend auf die Gruppe von Patienten mit frühem Prostatakarzinom und hohem Frakturrisiko hin: Hier hat sich Denosumab in niedriger Dosierung (als Prolia®) aufgrund der Steigerung der Knochendichte und der Verhinderung neuer Wirbelkörperfrakturen bewährt [6].

Quelle:
Satellitensymposium „OXFORD-Debatte: Osteoprotektion mit Denosumab – Standard für alle Patienten mit Prostatakarzinom und Knochenmetastasen?“ im Rahmen des 67. DGU-Kongresses, Hamburg, 25. September 2015. Veranstalter: Amgen GmbH.


Literatur:
[1] Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-022OLl_S3_Prostatakarzinom_2014-12.pdf.
[2] Mottet N et al. Guidelines on Prostate Cancer. http://uroweb.org/wp-content/uploads/09-Prostate-Cancer_LRV2-2015.pdf
[3] Fizazi K, et al. 2011. Lancet 377:813-22 [4] Saad F, et al. 2015. J Clin Oncol 33 (suppl; abstr 5034)
[5] Stopeck AT, et al. 2015. Support Cancer Care. Published online 3. September 2015 DOI 10.1007/s00520-015-2904-5 [6] Smith MR, et al. 2009. N Engl J Med 361:745-755

Oktober 2015


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