LITESPARK-005-Studie: Mit Belzutifan Verbesserung des PFS und ORR im Vergleich zu Everolimus
MSD Sharp & Dohme GmbH gab kürzlich Ergebnisse der Phase-III-Studie LITESPARK-005 bekannt. Die Studie untersuchte Belzutifan – den oralen Hypoxie-induzierbaren Faktor-2 alpha (HIF-2alpha)-Inhibitor als ersten Vertreter einer neuen Arzneimittelklasse – zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC), bei denen es nach gegen PD-1/L1 und den vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR) gerichteten Therapien zum Progress kam. In der Studie zeigte Belzutifan im Vergleich zu Everolimus eine statistisch signifikante Verbesserung bei einem der beiden dualen primären Endpunkte, dem progressionsfreien Überleben (progression free survival, PFS), sowie einem wichtigen sekundären Endpunkt, der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR). Derzeit ist Belzutifan in Deutschland und der EU noch nicht zugelassen; diese Daten werden aktuell mit verschiedenen Zulassungsbehörden weltweit besprochen.
Belzutifan senkte im Vergleich zu Everolimus das Progressions- oder Sterberisiko
In der ersten präspezifizierten Interimsanalyse (IA1) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,4 Monaten (Spanne 9,4-31,7) reduzierte Belzutifan bei diesen Patienten das Progressions- oder Sterberisiko um 25% (HR [Hazard Ratio]=0,75 [95%-KI [Konfidenzintervall]: 0,63-0,90; p <0,001] gegenüber Everolimus. Die Ergebnisse der zweiten Interimsanalyse (IA2) waren konsistent mit denen aus der ersten IA1. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,7 Monaten (Spanne 16,8-39,1) senkte Belzutifan das Progressions- oder Sterberisiko im Vergleich zu Everolimus um 26% (HR=0,74 [95%-KI: 0,63-0,88]).
Darüber hinaus war die Behandlung mit Belzutifan in der IA1 mit einer statistisch signifikanten Verbesserung der ORR assoziiert; die ORR der mit Belzutifan behandelten Patienten lag bei 21,9% (95 %-KI: 17,8-26,5) bei einer Komplettremissions (complete response, CR)-Rate von 2,7%, verglichen mit einer ORR von 3,5% (95 %-KI: 1,9-5,9) bei Everolimus, wobei in diesem Behandlungsarm keine Patienten eine Komplettremission (CR) erreichten (p <0,00001). In der IA2 betrug die ORR bei den mit Belzutifan behandelten Patienten 22,7% (95%-KI: 18,6-27,3) bei einer CR-Rate von 3,5% gegenüber einer ORR von 3,5% ORR (95%-KI: 1,9-5,9) unter Everolimus, ohne dass Patienten unter Everolimus eine Komplettremission erzielten.
Beim zweiten dualen primären Endpunkt der Studie, dem Gesamtüberleben (overall survival, OS), zeigte Belzutifan sowohl in der IA1 als auch in der IA2 gegenüber Everolimus eine tendenzielle Verbesserung (HR=0,87 [95 %-KI: 0,71-1,07]; p=0,096 bzw. HR=0,88 [95 %-KI: 0,73-1,07]; p=0,099), jedoch erreichte dieses Ergebnis keine statistische Signifikanz. Deutsche Prüfzentren haben zu dieser MSD-Studie mit 28 Patienten an 7 Prüfzentren beigetragen.
Dies ist die erste Phase-III-Studie, die bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC positive Ergebnisse sowohl nach Immuncheckpoint-Therapie als auch anti-angiogener Therapie in späteren Behandlungslinien zeigt. Diese Forschungsergebnisse zeigen, dass Belzutifan das Potenzial hat, die Behandlungsergebnisse dieser Patienten zu verbessern.
„Belzutifan ist ein HIF-2alpha-Inhibitor – der erste Vertreter einer neuen Klasse von Krebstherapien. Der Wirkstoff hat bei der Behandlung des Nierenzellkarzinoms starke Ergebnisse in frühen klinischen Studien gezeigt,“ sagte Dr. Toni K. Choueiri, Studienleiter der LITESPARK-005-Studie. „Für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom sind diese Daten ein erster Schritt nach vorn, um den Bedarf an zusätzlichen Behandlungsoptionen für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem RCC zu decken, bei denen es nach vorheriger sowohl gegen VEGFR als auch gegen PD-1/L1 gerichteter Therapie zum Progress kommt. Wir erwarten mit Spannung weitere Daten zur Erst- und Zweitlinienbehandlung sowie zum adjuvanten Setting bei RCC im Rahmen unseres breit angelegten klinischen Forschungsprogramms LITESPARK.“
Belzutifan ist eine HIF-2alpha-Inhibitor Therapie – die erste ihrer Art. Der Wirkstoff ist in den USA basierend auf den Daten der Phase-II-Studie LITESPARK-004 für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Von-Hippel-Lindau (VHL)-Syndrom zugelassen, die eine Therapie benötigen aufgrund eines assoziierten Nierenzellkarzinoms, Hämangioblastomen des Zentralnervensystems oder neuroendokriner Tumoren des Pankreas bei denen keine unmittelbare Operation erforderlich ist. Weitere Einsatzgebiete werden basierend auf Daten der LITESPARK-004-Studie derzeit von den Zulassungsbehörden weltweit geprüft.
Studiendesign der LITESPARK-005- Studie
LITESPARK-005 ist eine randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie (clinicaltrialsregister.eu, EudraCT Nummer: 2019-003444-72),
die Belzutifan im Vergleich zu Everolimus für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen RCC untersucht, bei
es denen nach kombinierter oder sequenzieller PD-1/L1- und VEGF-TKI-Therapie zum Progress gekommen ist. Die dualen primären
Endpunkte sind das PFS und das OS. Die sekundären Endpunkte umfassen die ORR, die Ansprechdauer und die Sicherheit.
Die Studie schloss 746 Patienten ein, die randomisiert entweder Belzutifan (120 mg oral einmal täglich) oder Everolimus
(10 mg oral einmal täglich) erhielten.
Ergebnisse
Die Ergebnisse bei der IA1 zeigten, dass bei den mit Belzutifan behandelten Patienten das mediane PFS 5,6 Monate
betrug (95%-KI: 3,9-7,0) gegenüber 5,6 Monaten (95%-KI: 4,8-5,8) bei den Patienten, die Everolimus erhielten. Bei
der IA2 lag das mediane PFS bei den mit Belzutifan behandelten Patienten bei 5,6 Monaten (95%-KI: 3,8-6,5)
gegenüber 5,6 Monaten (95%-KI: 4,8-5,8) bei den Patienten, die Everolimus erhielten. Die geschätzte 12-Monats-PFS-Rate
betrug unter Belzutifan 33,7% im Vergleich zu 17,6% unter Everolimus, und die geschätzte 18-Monats-PFS-Rate lag bei
den mit Belzutifan behandelten Patienten bei 22,5% verglichen mit 9,0% bei den mit Everolimus behandelten Patienten.
In der IA1 betrug das mediane OS bei den Patienten in der Belzutifan-Gruppe 21,0 Monate (95%-KI: 17,2-24,3 Monate)
gegenüber 17,2 Monaten (95%-KI: 15,3-19,0 Monate) bei den Patienten im Everolimus-Arm. In der IA2 belief sich das
mediane OS unter Belzutifan auf 21,4 Monate (95%-KI: 18,2-24,3 Monate) verglichen mit 18,1 Monaten (95%-KI: 15,8-21,8 Monate)
bei den mit Everolimus behandelten Patienten. Das Gesamtüberleben wird in einer späteren Analyse geprüft.
Sicherheit
Das Sicherheitsprofil von Belzutifan in dieser Studie entsprach dem früherer Studien; es wurden keine neuen
Sicherheitssignale identifiziert. Nebenwirkungen (treatment-related adverse events, TRAEs) wurden bei 89% der
mit Belzutifan behandelten Patienten (n=331) beobachtet, verglichen mit 89,4% der Patienten, die Everolimus
erhielten (n=322). TRAEs vom Schweregrad ≥3 traten bei 38,7% der Patienten im Belzutifan-Arm auf gegenüber
39,4% der mit Everolimus behandelten Patienten. Unerwünschte Ereignisse führten bei 5,9% der mit Belzutifan
behandelten Patienten und bei 14,7% der mit Everolimus behandelten Patienten zum Abbruch der Studienmedikation.
TRAEs führten bei 0,3% der Patienten im Belzutifan-Arm zum Tod (n=1) gegenüber 0,6% der Patienten in der
Everolimus-Gruppe (n=2).
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen jeglicher Ursache (mit einer Inzidenz von ≥10% der Patienten) im Belzutifan-Arm
waren Anämie (82,8%), Fatigue (31,5%), Übelkeit (18,0%), Konstipation (16,7%), peripheres Ödem (16,1%),
Dyspnoe (15,1%), Rückenschmerzen (14,8%), Asthenie, verminderter Appetit, Arthralgie und Hypoxie (jeweils 14,5%),
Erbrechen (12,9%), Schwindelgefühl (12,4%), Kopfschmerzen und ein erhöhter Alaninaminotransferase-Spiegel
(jeweils 12,1%), Diarrhö (11,8%) und ein erhöhter Aspartataminotransferase-Spiegel (11,6%).
Belzutifan ist in Deutschland und der EU noch nicht zugelassen.
Quelle: Pressemitteilung MSD GmbH
Dezember 2023
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