Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF) hat die aktualisierte Fassung der S3-Leitlinie des Nierenzellkarzinoms herausgegeben. Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie des nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinoms wurden eingefügt. Zusätzlich werden weitere Kombinationstherapieoptionen mit Immuncheckpoint-Inhibitoren zur Behandlung des fortgeschrittenen und metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms und eine Empfehlung zur adjuvanten Behandlung des Nierenzellkarzinoms mit erhöhtem Rezidivrisiko mit Pembrolizumab ergänzt.

Die aktualisierte Version 4.0 (Stand Februar 2023) der S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms bietet durch die Ergänzung und Empfehlungen ein breiteres Spektrum an Behandlungsoptionen beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom mit Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Immuncheckpoint-Inhibitoren erweitern Behandlungsspektrum in der Erstlinie

KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist in Kombination mit dem Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor KISPLYX® (Lenvatinib) zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen zugelassen [1,2]. Als evidenzbasierte Empfehlung mit Empfehlungsgrad A wurde nun zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms bei allen Risikogruppen Nivolumab plus Cabozantinib und Pembrolizumab plus Lenvatinib als Kombinationstherapien aufgenommen zu der bereits bestehenden Empfehlung von Pembrolizumab plus Axitinib [3].

Therapieoption im adjuvanten Setting ergänzt

Die Leitlinie wurde zudem um eine konsensbasierte Empfehlung erweitert. Als Expertenkonsens (EK) ist nun eine adjuvante Immuntherapie mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab bei Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom mit intermediär-hohem und hohem Risiko, wie in der Studie definiert, empfohlen. Es liegen allerdings noch keine validen Gesamtüberlebensdaten vor [3].

Ebenfalls mit starkem Konsens wurde die evidenzbasierte Empfehlung für eine konsolidierende Immuntherapie mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab bei oligotop metastasierten Patienten mit dokumentiert stabiler Erkrankung nach Resektion von Primärtumor und Metastasen mit Empfehlungsgrad 0 ergänzt. Auch hier liegen noch keine validen Gesamtüberlebensdaten vor [3].

Das nicht-klarzellige Nierenzellkarzinom

Bisher gibt es zwar einige Kohortenstudien zum nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinom, aber nur wenige kleine randomisierte klinische Studien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) [3]. Auch für neuere Wirkstoffe wie den TKI Cabozantinib- und/oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind nur begrenzte klinischen Daten vorhanden. In die S3-Leitlinie wurde nun die evidenzbasierte Empfehlung (Empfehlungsgrad A), dass nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome außerhalb von Studien mit einer IO (Immun-Checkpoint-Inhibitor)-/IO- oder IO/TKI-Kombination analog zu den klarzelligen Nierenzellkarzinomen behandelt werden sollen, mit aufgenommen. Im Falle einer Monotherapie sollten beim metastasiertem nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinom TKI-Inhibitoren entsprechend Zulassungsvorgaben, präferenziell Sunitinib, eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B) [3]. Teil des neuen Kapitels ist zudem die konsensbasierte Empfehlung, dass mTOR-Inhibitoren beim chromophoben Nierenzellkarzinom als Alternative eingesetzt werden können [3]. Des Weiteren liegt nun die evidenzbasierte Empfehlung (Empfehlungsgrad 0) vor, TKIs beim nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinomen einsetzen zu können. Ergänzt wird dies durch die konsensbasierte Empfehlung, dass metastasierte Nierenzellkarzinome mit sarkomatoidem Anteil analog der klarzelligen Nierenzellkarzinome mit einer IO/IO- oder IO/TKI-Kombination behandelt werden sollen [3].

Über die KEYNOTE-581
Die Kombination von Pembrolizumab und Lenvatinib (Immuncheckpoint-Inhibitor zusammen mit einem Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor) ist zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen zugelassen [1,2]. Diese Zulassung basierte auf den Daten der KEYNOTE-581/CLEAR [1,2]. Bei der Studie handelt es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-III-Studie mit 1.069 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit Klarzellkomponente, einschließlich anderer Merkmale wie sarkomatöser und papillärer Histologie in der Erstlinienbehandlung. Die Patienten wurden ungeachtet des PD-L1-Tumor-Expressions-Status eingeschlossen. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder Patienten mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (Nordamerika versus Westeuropa versus „Rest der Welt“) sowie den Prognosegruppen des „Memorial Sloan Kettering Cancer Center“ (MSKCC) (günstig versus intermediär versus ungünstig) stratifiziert. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS (progressionsfreie Überleben), bewertet mittels einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Prüfung (Blinded Independent Central Review, BICR) gemäß RECIST-v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1)-Kriterien. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren das OS (Gesamtüberleben) und die ORR (Gesamtansprechrate) [1,2].

Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt:
• Pembrolizumab (200 mg intravenös alle drei Wochen für einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten) plus Lenvatinib (20 mg oral einmal täglich) oder
• Lenvatinib (18 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Everolimus (5 mg oral einmal täglich)* oder
• Sunitinib (50 mg oral einmal täglich für vier Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Behandlungspause).

Die Behandlung wurde bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem vom Prüfarzt festgestellten und mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bestätigten Fortschreiten der Krebserkrankung fortgeführt. Die Behandlung mit Pembrolizumab und Lenvatinib konnte, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Ermessen des Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte, bei gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertem Fortschreiten der Krebserkrankung fortgeführt werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zu einem Maximum von 24 Monaten durchgeführt, die Behandlung mit Lenvatinib konnte jedoch über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden. Die Bewertung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und danach alle 8 Wochen [1,2].

* Lenvatinib plus Everolimus ist nicht zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC zugelassen.

Referenzen
[1] Fachinformation KEYTRUDA®, Stand September 2022
[2] Fachinformation KISPLYX®, Stand April 2022
[3] Deutsche Gesellschaft für Haematologie und medizinische Onkologie S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms (Version 4). Februar 2023.
https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Nierenzellkarzinom/Version_4/LL_Nierenzellkarzinom_Langversion_4.0.pdf.

Quelle: MSD SHARP & DOHME GMBH

17. April 2023