Merck und Pfizer Inc. haben bekannt gegeben, dass die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) die Marktzulassung für BAVENCIO® (Avelumab) Injektion zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) erteilt hat, deren Tumorerkrankung unter oder nach platinhaltiger Chemotherapie fortgeschritten war bzw. deren Tumorerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten war. BAVENCIO hatte zuvor bereits die beschleunigte Zulassung von der FDA für die Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC) erhalten. Diese Indikationen werden im Rahmen der beschleunigten Zulassung auf Basis des Tumoransprechens und der Ansprechdauer zugelassen. Die Aufrechterhaltung der Zulassung in diesen Indikationen kann vom Nachweis und der Beschreibung des klinischen Nutzens im Rahmen von konfirmatorischen Studien abhängig sein [1]. BAVENCIO wird gemeinsam von EMD Serono, dem biopharmazeutischen Geschäft von Merck in den USA und Kanada, und Pfizer vertrieben werden.

Bei circa 90% der Urothelkarzinome handelt es sich um Harnblasenkrebs als sechst häufigste Krebserkrankung in den USA [2, 3]. Im metastasierten Erkrankungsstadium liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei circa 5% [4]. Trotz der erzielten Fortschritte bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom ist die Prognose für die betroffenen Patienten nach wie vor schlecht und weitere Behandlungsoptionen werden benötigt [2].

„Zeigt ein Urothelkarzinom nach chemotherapeutischer Behandlung Tumorprogression, sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate auf einen alarmierend niedrigen Wert“, sagte Dr. Andrea Apolo vom National Cancer Institute in Bethesda, MD, USA. „Bis vor kurzem gab es nur bedingt Innovationen bei der Behandlung des Urothelkarzinoms. Mit dieser Zulassung steht uns eine weitere Therapie für die Bekämpfung dieser aggressiven Krebserkrankung zur Verfügung.“

Die Wirksamkeit und Sicherheit von BAVENCIO wurden in den Patientenkohorten mit Urothelkarzinom (n=242) der Studie JAVELIN Solid Tumor nachgewiesen. Hierbei handelt es sich um eine offene, einarmige, multizentrische Phase-I-Studie zu BAVENCIO für die Behandlung von verschiedenen soliden Tumoren. In die Urothelkarzinom-Kohorten wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und Krankheitsprogression unter oder nach platinhaltiger Chemotherapie bzw. mit Krankheitsprogression innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit einem platinhaltigen Chemotherapie-Regime aufgenommen. Diese Daten werden auf einem der nächsten medizinischen Kongressen vorgestellt werden. Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu BAVENCIO beinhalten immunvermittelte Nebenwirkungen (wie Pneumonitis, Hepatitis, Kolitis, Endokrinopathien, Nephritis und Nierenfunktionsstörung sowie andere Nebenwirkungen), Infusionsreaktionen und Embryo-/Fetotoxizität. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 20% der Patienten) von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom waren Müdigkeit (41%), Infusionsreaktionen (30%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (25%), Übelkeit (24%), verminderter Appetit/Hypophagie (21%) und Harnwegsinfektionen (21%) [1].

BAVENCIO ist so konzipiert, dass es potenziell sowohl das adaptive als auch das angeborene Immunsystem beteiligt. Durch die Bindung an PD-L1 soll BAVENCIO Tumorzellen davon abhalten, selbst PD-L1 als Schutz vor weißen Blutkörperchen wie T-Zellen zu nutzen, und sie dadurch den Anti-Tumor-Reaktionen der Immunzellen aussetzen [1]. BAVENCIO führte außerdem in vitro nachweislich zu Antikörper-abhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) [1].

Im Rahmen des CoverOne™-Programms setzt sich die Allianz in den USA für einen branchenführenden Zugang und Unterstützung bei der Kostenerstattung ein. Das Programm umfasst ein Spektrum an Unterstützungsleistungen für Patienten, um dazu beizutragen, dass sie adäquaten Zugang zu BAVENCIO in den USA erhalten.

Studie JAVELIN Solid Tumor

Die Wirksamkeit und Sicherheit von BAVENCIO wurden in den Patientenkohorten mit Urothelkarzinom der Studie JAVELIN Solid Tumor nachgewiesen. In diese offene, einarmige, multizentrische Phase-I-Studie waren 242 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und Krankheitsprogression unter oder nach platinhaltiger Chemotherapie bzw. mit Krankheitsprogression innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit einem platinhaltigen Chemotherapie-Regime eingeschlossen und mit BAVENCIO behandelt worden.

Ausgeschlossen von der Teilnahme waren Patienten mit aktiven oder ehemaligen Metastasen im zentralen Nervensystem, anderen malignen Krebserkrankungen in den letzten fünf Jahren, Organtransplantation, Erkrankungen, die eine therapeutische Immunsuppression erfordern, sowie aktiver Infektion mit HIV, Hepatitis B oder C. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, ausgenommen Typ-1-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis oder Schilddrüsenerkrankung, die keine immunsuppressive Behandlung erforderte, waren ebenfalls ausgeschlossen. Eingeschlossen wurden Patienten unabhängig von ihrem PD-L1-Status. Die Patienten erhielten BAVENCIO in einer Dosis von 10mg/kg als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle zwei Wochen bis zur Krankheitsprogression oder Auftreten von nicht akzeptablen Nebenwirkungen. Die Bewertung des Tumoransprechens erfolgte alle sechs Wochen analog der Kriterien von RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) V1 [1]. durch einen unabhängigen Prüfausschuss für die Endpunkt-Bewertung (IERC). Als Parameter für Wirksamkeit wurden die bestätigte Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR) herangezogen. Die Wirksamkeitsparameter wurden bei Patienten ausgewertet, die eine Nachbeobachtungszeit von sowohl mindestens 13 Wochen als auch 6 Monaten nach Daten-cut-off aufwiesen.

Von den insgesamt 226 bezüglich Wirksamkeit auswertbaren Patienten hatten 44% ein Urothelkarzinom außerhalb der Harnblase, darunter 23% mit Krebserkrankungen im oberen Urogenitaltrakt. 83% der Patienten wiesen viszerale Metastasen auf. 34% der Patienten hatten Lebermetastasen. Neun Patienten (4%) wiesen eine Krankheitsprogression nach alleiniger neoadjuvanter oder adjuvanter platinhaltiger Chemotherapie auf. 47% der Patienten wurden zuvor nur mit cisplatinbasierten Regimen, 32% nur mit carboplatinbasierten Regimen und 20% sowohl mit cisplatin- als auch carboplatinbasierten Regimen behandelt.

Das internationale klinische Entwicklungsprogramm JAVELIN zu Avelumab umfasst über 30 klinische Studien - davon neun der Phase III - mit mehr als 5.200 Patienten und über 15 verschiedenen Tumorindikationen.

Im Dezember 2015 hatten Merck und Pfizer mit JAVELIN Bladder 100 den Start einer randomisierten, offenen, multinationalen, multizentrischen Phase-III-Studie mit Parallelgruppe mitgeteilt, in der BAVENCIO parallel zu bestmöglicher Begleitbehandlung (Best Supportive Care (BSC) im Vergleich zu BSC allein als Erhaltungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom untersucht wurde, deren Erkrankung nach Abschluss einer platinhaltigen Erstlinienchemotherapie nicht fortgeschritten war. Für diese Studie läuft derzeit die Patientenaufnahme. Avelumab ist bisher in keiner Indikation in keinem Markt außerhalb der USA zugelassen. Laut Mitteilung vom 31. Oktober 2016 hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) den Zulassungsantrag von Merck für Avelumab in der vorgesehenen Indikation metastasiertes Merkelzellkarzinom für die behördliche Prüfung anerkannt.

BAVENCIO® (Avelumab) ist ein humaner, den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) blockierender Antikörper und ist in den USA zugelassen für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, deren Tumorerkrankung unter oder nach platinhaltiger Chemotherapie fortgeschritten war bzw. deren Tumorerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten war sowie Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren mit metastasiertem Merkelzellkarzinom [1]. Diese Indikationen werden im Rahmen der beschleunigten Zulassung auf Basis des Tumoransprechens und der Ansprechdauer zugelassen. Die Aufrechterhaltung der Zulassung in diesen Indikationen kann vom Nachweis und der Beschreibung des klinischen Nutzens im Rahmen von konfirmatorischen Studien abhängig sein.

BAVENCIO ist in keiner Indikation in keinem Markt außerhalb der USA zugelassen.

Referenzen:
[1] BAVENCIO. Fachinformation. Rockland, MA, USA, EMD Serono Inc.; 2017.
[2] National Cancer Institute. Bladder Cancer Treatment (PDQ) – Health Professional Version. Abrufbar unter: www.cancer.gov/types/bladder/hp/bladder-treatment-pdq. Abgerufen am 9. Mai 2017.
[3] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines Version 1.2017 Updates. Bladder Cancer. Abrufbar unter: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf. Abgerufen am 9. Mai 2017.
[4] National Cancer Institute. The Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER): Cancer Stat Facts: Bladder Cancer. Abrufbar unter: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Abgerufen am 9. Mai 2017.

Quelle: Merck

Mai 2017