Anders als bei metastasiertem Urothelkrebs und metastasiertem Nierenzellkarzinom, bei denen Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs), bereits zum etablierten Therapieinstrumentarium gehören, hat sich die Anwendungsmöglichkeit der ICIs in der Behandlung von Prostatakrebs als deutlich schwer realisierbar erwiesen. Dennoch hatten erste Pilotstudien und frühe klinische Prüfungen mit ICIs bei Männern mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) immerhin Antitumoraktivität erkennen lassen [1, 2]. Insofern erschien eine Fortführung solcher Studien auf Phase-III-Ebene gerechtfertigt. Deren Konzeption sah vor, einem Teil der Patienten zusätzlich eine Strahlentherapie zu verabreichen. Das entsprach präklinischen Indizien, die auf synergistische Aktivität zwischen Anti-CTLA4-Antikörper- und Strahlentherapie hindeuteten. Als Rationale hierfür wird eine systemische immunologische Reaktion des Körpers gegen den Tumor (abskopaler Effekt) diskutiert [2].

Strahlentherapie plus CTLA4-Inhibition bei Patienten mit mCRCP: In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (CA184-043) waren mCRPC-Patienten mit zumindest einer Knochenmetastase und Krankheitsprogression nach Docetaxel mit Strahlentherapie und anschließend mit Ipilimumab behandelt worden. Obwohl der primäre Endpunkt – die Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) – nicht erreicht worden war, resultierte eine verlängerte Progressionsfreiheit. Zudem hatten exploratorische Analysen ergeben, dass Patienten ohne viszerale Metastasen mit Ipilimumb ein längeres OS als mit Placebo erreichten [3].

Nach einem weiteren Jahr Follow-up war die für Ipilimumab plus Strahlentherapie festgestellte Aktivität erhalten geblieben. Zudem ließen Subgruppenanalysen erkennen, dass Patienten mit minderer Tumorlast eher von einer Behandlung mit Ipilimumab profitieren könnten [4]. Die Überprüfung dieses Effektes in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (CA 184-095) mit Ipilimumab als Erstlinientherapie bei mCRPC-Patienten ohne viszerale Metastasen und ohne oder mit nur leichten Symptomen, führte allerdings zu keiner Verlängerung des Überlebens. Wiederum wurde mit Ipilimumab eine längere Progressionsfreiheit als mit Placebo registriert [5]:

In der im Voraus geplanten langfristigen Analyse der Studie CA184-043 blieb der ab etwa dem achten Monat eingetretene Überlebensvorteil für Ipilimumab plus Strahlentherapie gegenüber Placebo plus Strahlentherapie kontinuierlich bestehen (Abb. 1) [6].

Abb. 1: Die Kurven der Kaplan-Meier-Analyse des Gesamtüberlebens (OS) überkreuzen sich nach 7–8 Monaten. Danach ist die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten im Ipilimumab-Arm durchgehend über vier Jahre hinaus günstiger. KI=Konfidenzintervall [6].

Behandlung von mCRPC-Patienten mit Nivolumab plus Ipilimumab: Erste Ergebnisse der Phase-II-Studie CheckMate 650 lassen erkennen, dass einige Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs nach dem Versagen von Hormon- und Chemotherapie mit der ICI-Kombination Nivolumab plus Ipilimumab erfolgreich behandelt werden können. Asymptomatische/minimal symptomatische Patienten mit Progress nach sekundärer Hormonablation ohne Chemotherapie bildeten eine Kohorte 1 und Patienten mit Progress nach Taxan-basierter Chemotherapie eine Kohorte 2. Bis zur Interims­analyse hatten 78 Patienten ein Follow-up von zumindest 6 Monaten. In den Kohorten 1 und 2 betrug die objektive Ansprechrate der Patienten mit messbarer Krankheit zu Baseline 26% bzw. 10%. Eine Auswahl der vermutlich auf die Immuntherapie ansprechenden Patienten könnte sich an folgenden Biomarkern orientieren: Hohe Tumormutationslast, PD-L1 1%, Defekte der homologen Rekombinationsreparatur und DNA-Schadensreparatur [7].

Pembrolizumab-Monotherapie bei vorbehandelten mCRPC-Patienten: In der Phase-II-Open-label-Studie (KEYNOTE199) standen die Antitumor­aktivität und Sicherheit von Pembrolizumab bei mCRPC-Patienten an 85 Zentren in 21 Ländern zur Prüfung an. Die Studienpopulation umfasste drei Kohorten, deren Patienten alle zuvor mit Docetaxel und einer zielgerichteten endokrinen Therapie behandelt worden waren. Bei den Männern in Kohorte 1 und 2 lag ein nach RECIST v1.1 messbarer Tumor vor, und es bestand PD-L1-Positivität bzw. PD-L1-Negativität. In Kohorte 3 lag der Schwerpunkt auf detektierbaren Knochenmetastasen [8].

In die Kohorten 1, 2 und 3 wurden 133, 66 bzw. 59 Patienten aufgenommen. Die objektive Ansprechrate in Kohorte 1 betrug 5% und 3% in Kohorte 2. Als mediane Dauer des Ansprechens wurden nicht erreicht (Bereich: 1,9 bis 21,8 Monate) bzw. 10,6 Monate (Bereich: 4,4 to 16,8 Monate) registriert. Die Krankheitskontrollraten beliefen sich auf 10% in Kohorte 1, auf 1,9% in Kohorte 2 und auf 22% in Kohorte 3.

Das mediane Gesamtüberleben in den Kohorten 1–3 erreichte 9,5, 7,9 bzw. 14,1 Monate. Als medianes radiologisches progressionsfreies Überleben wurden vom zentralen Review für Kohorte 1 und 2 jeweils 2,1 Monate ermittelt. Für Kohorte 3 waren es 3,7 Monate
(Abb. 2A). Das mediane Gesamtüberleben in den Kohorten 1–3 erreichte 9,5 Monate, 7,9 Monate bzw. 14,1 Monate (Abb. 2B). Als 12-Monatsraten des Überlebens wurden 41%, 35% bzw. 62% ermittelt [8].

Abb. 2: (A) Kaplan-Meier-Schätzungen des radiographischen progressionsfreien Überlebens (rPFS) durch ein zentrales Review in den Kohorten 1 (n=133), 2 (n=66) und 3 (n=59). (B) Kaplan-Meier-Schätzungen des Gesamtüberlebens (OS) in den Kohorten 1, 2 und 3 [8].

Mismatch-Reparatur-Defizienz in metastasiertem Prostatakrebs: Auch wenn nicht ausgewählte mCRPC-Patienten unbefriedigend auf eine Anti-PD1-Therapie ansprechen, sollten Patienten mit defizienter Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) darauf eher positiv ansprechen. Bei der Prostatakrebs-Diagnose sind dMMR-Tumore meist bereits fortgeschritten und mit einem hohen Gleason-Score assoziiert. Ihr Ansprechverhalten auf die standardmäßigen therapeutischen Maßnahmen entspricht dem bei nicht ausgewählten Patienten. Im Gegensatz dazu sprechen dMMR-Tumore deutlich besser auf Immuncheckpoint-Blockade an. In einer kleinen Studie erhielten 17 mCRPC-Patienten (dMMR/MSI-hoch) Pembrolizumab. Bei 8 Männern kam es zum PSA50-Ansprechen. Das mediane progressionsfreie Überleben nach 6 Monaten betrug 64,1%. Nach einem medianen Follow-up von 12 Monaten (Bereich: 3–20 Monate) setzten 7 der Patienten mit PSA50-Ansprechen die Behandlung ohne Anzeichen von Progression fort [9].

Prävalenz von Mikrosatelliteninstabilität beim Prostatakrebs: Von 1.346 Prostatakrebs-Patienten, die sich am Memorial Sloan Kettering Cancer Center behandeln ließen, wurden zwischen Januar 2015 bis Januar 2018 insgesamt 1.551 Tumore mit einem gezielten Sequenzierungsassay prospektiv analysiert. Unter 1.033 Patienten deren Tumor eine geeignete Qualität für die MSI-Sensor-Analyse hatte, waren 32 (3,1%) mit einem MSI-H/dMMR-Prostatakarzinom. In neun weiteren Fällen lieferte die Analyse kein klares Ergebnis. Sie wies aber Anzeichen einer dMMR auf [10].

Fünf von elf mCRPC-Patienten, die eine Anti–PD-1/PD-L1-Therapie erhalten hatten, profitierten von einem anhaltenden klinischen Benefit. Nach Stand vom Mai 2018 wurden 5 der einst 11 Responder über 89 Wochen noch immer weiterbehandelt [10].

jfs

Quelle:
[1] Small EJ, Tchekmedyian NS, Rini BI, et al. 2007. A pilot trial of CTLA-4 blockade with human anti-CTLA-4 in patients with hormone-refractory prostate cancer. Clin Cancer Res 13:1810-1815.
[2] Slovin SF, Higano CS, Hamid O, et al. 2013. Ipilimumab alone or in combination with radiotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: results from an open-label, multicenter phase I/II study. Ann Oncol 24:1813-1821.
[3] Kwon ED, Drake CG, Scher HI, et al. 2014. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 15:700-712.
[4] Fizazi K, Drake CG, Kwon ED, 2014. Updated overall survival (OS) from the phase 3 trial, CA184-043: ipilimumab (Ipi) vs. placebo (Pbo) in patients with post-docetaxel metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Ann Oncol 25 (suppl_4):iv259-iv260.
[5] Beer TM, Kwon ED, Drake CG, et al. 2017. Randomized, double-blind, phase III trial of ipilimumab versus placebo in asymptomatic or minimally symptomatic patients with metastatic chemotherapy-naive castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 35:40-47.
[6] Fizazi K, Drake CG, Beer TM, et al. 2020. Final analysis of the ipilimumab versus placebo following radiotherapy phase III trial in postdocetaxel metastatic castration-resistant prostate cancer identifies an excess of long-term survivors. Eur Urol 78 822-830.
[7] Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, et al. 2019. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). J Clin Oncol 37(7_suppl):142-142.
[8] Antonarakis ES, Piulats JM, Gross-Goupil M, et al. 2020. Pembrolizumab for treatment-refractory metastatic castration-resistant prostate cancer: Multicohort, open-label phase II KEYNOTE-199 study. J Clin Oncol 38:395-405.
[9] Graham LS, Montgomery B, Cheng HH, et al. 2020. Mismatch repair deficiency in metastatic prostate cancer: Response to PD-1 blockade and standard therapies. PLoS ONE 15:e0233260.
[10] Abida W, Cheng ML, Armenia J, et al. 2019. Analysis of the prevalence of microsatellite instability in prostate cancer and response to immune checkpoint blockade. JAMA Oncol 5:471-478.

Dezember 2020